患儿，女，6月龄，因尿量减少1 d，发现肾功能异常10 h入院。患儿入院前1 d出现发热，最高体温38.0℃，伴尿量减少，不伴皮疹、抽搐、意识障碍，以及流涕、咳嗽、喘息、呕吐、腹胀、腹泻等。入院前10 h在当地医院查肾功能示血尿素氮30.2 mmol/L，血肌酐225.0 µmol/L。起病以来，精神反应差，饮食、睡眠欠佳，大便每日3~4次。患儿既往无特殊。系第3胎第3产，足月顺产，出生体重3.5 kg。生长发育史正常。患儿父母体健，非近亲结婚，家族中无听觉异常病史。患儿大姐因无尿、肾功能衰竭于6月龄死亡；二姐现2岁，体健，无类似病史。

入院查体：T 38.2℃，P 125次/min，R 42次/min，BP 96/55 mm Hg，体重8.5 kg。发育正常，营养中等，神清，精神反应差，全身皮肤无黄染，未见皮疹及出血点，面部及眼睑轻度浮肿，口唇无苍白及发绀，口腔黏膜光滑，咽充血，颈软，双肺呼吸音粗、可闻及少量痰鸣音，心前区无隆起，心音有力，心率125次/min，律齐，心前区未闻及杂音，腹软，未触及包块，肝右肋下约2.0 cm，质软，脾肋下未触及，移动性浊音阴性，未闻及血管杂音，肠鸣音3次/min，四肢末梢暖，双下肢轻度非凹陷性浮肿。足背动脉搏动有力。双侧巴氏征、克氏征均阴性。辅助检查：血常规WBC、PLT计数正常，中性粒细胞比例增高（67.8%）、淋巴细胞比例降低（28.8%），Hb 104 g/L；粪常规未见异常；尿常规：WBC 14/µL，RBC 81/µL，蛋白（++）、尿微量白蛋白 > 0.15 g/L（正常：阴性），尿胆原（-），酮体（-），尿比重正常、pH值5.5；血气分析：pH 7.095，PaCO₂ 12.0 mm Hg（正常值35~45 mm Hg），PaO₂正常，HCO3^- 3.5 mmol/L（正常值21~26 mmol/L），BE -24.8 mmol/L（正常值-3~3 mmol/L），血乳酸正常；肝功能、心肌酶正常；肾功能：尿素氮35.2 mmol/L（正常值1.7~7.1 mmol/L），肌酐898.0 µmol/L（正常值18~84 µmol/L），尿酸600 µmol/L（正常值134~506 µmol/L）；24 h尿蛋白定量 < 3.5 g/d；血糖正常；血电解质：钾6.20 mmol/L（正常值3.5~5.5 mmol/L），钠129.0 mmol/L（正常值135~150 mmol/L），余项正常；Coombs实验阴性；血脂三项正常；G实验阴性；ESR、CRP正常；PCT 1.38 ng/mL（正常值 < 0.05 ng/mL）；乙肝五项抗体均阴性；甲肝、丙肝、梅毒、HIV抗体均阴性；C3 0.7 g/L（正常值0.8~2.1 g/L）。腹部彩超：肝脏体积增大，实质回声稍细密，肝内管系显示清晰；双肾体积大，实质回声增强，皮髓质分界不清；CDFI：双肾内血流信号未见明显异常。

本患儿临床特点主要为婴儿期起病，急性病程，以少尿、无尿、急性肾功能衰竭、代谢性酸中毒等为主要表现，发病前无肾毒性药物应用，无血容量不足及尿路结石、尿道畸形等导致肾功能衰竭的肾前性、肾后性因素；无严重感染、创伤等应激因素。患儿急性肾功能衰竭原因不明，结合其胞姐6月龄死于急性肾功能衰竭的家族史，需要考虑家族遗传性肾病或遗传代谢性疾病导致肾功能衰竭的可能，如Alport综合征、Fabry病、薄基底膜肾病、先天性肾病综合征、甲髌综合征等。

Alport综合征是最常见的遗传性肾病，其发病与基底膜Ⅳ型胶原缺陷有关，临床主要表现为血尿、听力障碍、眼部病变和进行性肾功能减退等。遗传方式主要为X连锁显性遗传（约占85%），常伴有血尿等家族史。进一步完善患儿父母泌尿系彩超、尿常规、肾功能等检查有助于了解家族史；如果患儿脑干听觉诱发电位或眼底检查发现感音性耳聋、眼部异常如圆锥形晶状体、眼底黄斑周围点状视网膜病变等，有助于诊断；基因筛查COL4A5突变有助于确诊。Fabry病是一种临床罕见的遗传性代谢缺陷病，主要由溶酶体中α半乳糖苷酶缺乏引起，临床以特征性皮肤改变（血管胶质瘤）、感觉异常及肾功能衰竭为主要表现，通常儿童期起病，逐渐发展为慢性肾衰竭，女性患者的Fabry病临床表现可能变异较大。因此，对于不明原因蛋白尿及进行性肾功能减退者，应考虑Fabry病可能，α-GalA活性测定、GLA基因检测及肾活检有助于诊断。薄基底膜肾病通常有血尿家族史，主要表现为持续性或反复性血尿，预后良好，但本例起病急，短期进展为急性肾衰竭，与该病不符。本例患儿24 h尿蛋白定量 < 3.5 g/d，血白蛋白33.0 g/L，血脂正常，不支持先天性肾病综合征。甲髌综合征常伴有家族史，表现为指甲发育不良、髌骨发育不良或不发育、不同程度肾功能受累等，该患儿指甲及髌骨正常，家族中无指甲及髌骨异常病史，不支持该病。

综合诊断思维，完善患儿父母泌尿系彩超、尿常规、肾功能等检查，均无异常；患儿脑干听觉诱发电位、眼底检查无异常；患儿父母眼底检查也无异常。基因测序提示原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria, PH）相关基因AGXT存在c.364C > T（p.R122X）和c.815_816insGA（p.L272fs）两处杂合突变；家系验证示其父携带c.364C > T（p.R122X）杂合突变，其母携带c.815_816insGA（p.L272fs）杂合突变，见图 1。

图 1 患儿及其父母基因测序结果 患儿AGXT基因存在c.364C > T（p.R122X）和c.815_816insGA（p.L272fs）两处杂合突变；其父携带c.364C > T突变，其母携带c.815_816insGA突变。突变部位如箭头所示。

结合患儿病史及基因测序结果，诊断为原发性高草酸尿症1型（PH1）。（1）婴儿期起急性起病，进展快；（2）表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭、代谢性酸中毒；（3）有急性肾功能衰竭家族史；（4）患儿PH1的相关基因AGXT存在c.364C > T和c.815_816insGA两处致病性突变，分别来源其父母，符合常染色体隐性遗传规律。

入院后予限制液体摄入、纠正酸中毒维持内环境稳定，抗感染对症治疗，以及床旁连续血液净化治疗8 h。入院第2日，尿量 < 20 mL/24 h，尿素氮6.1 mmol/L，肌酐110 µmol/L；入院后连续3 d尿量 < 10 mL/24 h，血肌酐6.1~23.2 mmol/L，血尿素氮110~317 mmol/L，予第2次连续血液净化治疗。患儿尿量仍 < 10 mL/24 h，入院第10天家长放弃治疗，出院1 d后死亡。

PH1是一种临床罕见的常染色体隐性遗传病，主要是丙氨酸乙醛酸氨基转移酶（alanine-glyoxylate aminotransferase, AGT）的编码基因AGXT突变，引起肝脏特异性AGT功能缺失，导致体内草酸增加，草酸盐沉积在肾脏，表现为高草酸尿症、不同程度的肾功能损害和反复尿路结石^[1-2]。PH主要分为PH1、PH2和PH3三种亚型^[1-3]。PH1由AGXT基因突变导致维生素B₆依赖的肝脏特异AGT功能缺失或异常，PH2由GRHPR基因突变导致乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶（GR/HPR）功能缺失，PH3由HOGAl基因突变导致线粒体4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶（HOGA）功能异常。PH的3种亚型以PH1最为常见，约占PH的80%。

1岁以内起病的PH1患儿，以代谢性酸中毒和急性肾功能衰竭为主要临床特征，起病急，病情凶险，死亡率高。PH1发病率和患病率尚无准确数据。有研究报道，欧洲及北美地区PH1的年发病率为0.1~0.2/100万，患病率为1~3/100万^{[3, 5]}。近亲婚配较多的中东和北非地区，如科威特、阿拉伯、突尼斯等发病率为5.5/100万^{[3, 6-7]}。欧洲、美国、日本资料显示，儿童终末期肾脏病（end stage renal disease, ESRD）的1%~2%是由PH1引起^{[3, 8]}。而中国尚无PH1患病率及发病率的报道。另外，该疾病属于常染色体隐性遗传，母亲每次妊娠其孩子均有25%的患病风险及50%的携带者可能，可以通过产前基因筛查进行诊断预防。

PH1可发生于任何年龄人群，通常在1~25岁之间。PH1临床表现差异很大，有的无任何临床症状，有的表现为血尿、腹痛，有的就诊时已进展为ESRD。PH1主要临床特征为高草酸尿症、反复尿路结石、肾钙质沉积症，多数伴有阳性家族史^{[1, 6, 10]}。李国民等报道1例PH1，3岁女童，表现为肉眼血尿、反复多发结石（单水草酸钙），7年内进展为终末期肾病。部分PH1早期无明显临床症状，仅尿草酸盐排出增加，随着疾病进展，血草酸水平逐渐增高、草酸盐沉积在肾脏形成结石，引起肾功能损害，导致进行性的肾功能恶化，也有10%的PH1患者直接进展为终末期肾病^{[2, 6]}。婴儿期发病的PH1常缺乏典型的临床症状，诊断时往往已进展为ERSD，预后较差。Jellouli等对14例（中位年龄2个月）婴儿期起病的PH1患儿进行回顾性分析，发现婴儿期发病的PH1起病急，迅速进展，短期内进展为ESRD，死亡率高。

PH1临床极为罕见，早期诊断较为困难。反复发作的肾结石，且结石成分为草酸成分；或者肾功能显著异常伴肾结石或钙质沉着等；或者相关家族史均为诊断的重要线索。PH1诊断主要依据^[11-16]：（1）尿草酸浓度 > 1 mmol/（L·1.73 m²）[正常值 < 0.45 mmol/（L·1.73 m²）]；（2）PH1患者早期血草酸水平可正常，当GFR低于30~45/（min·1.73 m²），血草酸浓度开始增高，血草酸浓度 > 50 μmoL/L的应考虑PH1可能；（3）PH1患者的结石95%为草酸钙，此为PH1的特征性改变，对本病诊断价值较高；（4）AGXT外显子及其剪切区测序是诊断PH1的重要方法，约80%的PH1患者可发现AGXT基因突变，如发现致病性纯合或复合杂合突变就可以确诊PH1；（5）肝活检是PH1诊断的金标准，对诊断困难者或具有典型的PH临床表现而基因检测未发现异常的，可肝活检测定AGT活性及AGXT基因mRNA表达，如AGT活性及AGXT基因mRNA表达较低，可诊断本病。

自1990年AGXT基因的cDNA首次被克隆，不断有PH1的临床研究和病例报道。AGXT基因位于常染色体2q37.3，含有11个外显子，均可发生突变，目前至少已有178个致病性突变被发现，其中c.508G > A、c.731T > C、c.454T > A和c.33_34insC是PH1的4个最常见致病性突变，突变类型主要包括无义突变、错义突变、移码突变和剪切突变^{[15, 17-18]}。本例患儿AGXT基因共有两处突变，其中c.364C > T位点突变为已知的致病突变，可导致AGT的cDNA第122位精氨酸发生编码终止（p.R122X）。另一突变位点AGXT基因8号外显子cDNA第815位的胸腺嘧啶核苷，c.815_816insGA导致AGXT基因第272位亮氨酸发生移码改变（p.L272fs）。有报道显示c.815T > C（p.L272P）为致病突变。本例患儿在此位点发生的基因突变（c.815_816insGA）导致AGXT基因第272位亮氨酸发生移码改变，即框移突变。通常DNA分子的插入或缺失突变导致蛋白质读码框的改变，所造成的DNA损伤较点突变更为严重，故本例患儿AGXT基因c.815位点发生的移码突变（c.815_816insGA）可能为致病性突变。本例患儿发生的两处突变分别为终止突变和移码突变，对AGT的功能影响较为严重，故于婴儿期起病，临床症状以急性肾功能衰竭为主要表现。

PH1的治疗以支持保护性治疗为主，包括减少草酸钙过饱和、减少草酸盐形成两大方面。（1）对于无明显尿量减少、肾功能正常或轻度异常的患者，主张大量饮水，可防止草酸钙过饱和以及结石形成。（2）补充维生素B₆。PH1主要是AGT缺乏所致，AGT是磷酸吡哆醛依赖酶，补充维生素B₆可以减少尿草酸量。维生素B₆对于部分基因敏感型的PH1患者（如C.G170A、C.P152I、C.I244T等）治疗效果较好，可显著减少尿草酸量^{[5, 12, 20]}。（3）补充钙剂。钙摄入不足可能增加肠道对草酸的吸收，PH1患者服用钙剂可结合肠道内草酸，明显降低尿草酸钙。（4）碱化尿液。维持尿pH值在6.2~6.8，有助于增加草酸钙的溶解饱和度，减轻草酸钙沉着，抑制结石形成^[5-6]。（5）限制富含草酸食物的摄入，如菠菜、木耳、草莓、咖啡、浓茶、巧克力等。（6）透析疗法。维持性血液透析或腹膜透析对体内过多的草酸清除有一定的帮助^{[5, 12]}。（7）器官移植。肝脏特异性AGT缺陷引起草酸钙沉积在肾脏，导致进行性的肾功能损害，因此血液透析或腹膜透析均不能有效清除体内过高浓度的草酸时，应考虑器官移植。而单独肾移植的PH1患者有较高的复发风险，所以肝肾联合移植是理想选择^{[12, 21-23]}。婴幼儿或年龄较小的PH1患儿，不能耐受肝肾同时移植的手术打击，可行肝肾先后移植（先行肝移植，后行肾移植）的序贯手术方案。

PH1是一种临床罕见疾病。对反复发作的肾结石，且结石成分为草酸；或肾功能显著异常伴肾结石，或钙质沉着；有家族史等的患者要高度考虑PH1。基因诊断为确诊本病的主要手段。对于确诊病例，早期开始积极的支持对症治疗。如果肾功能显著异常且无多系统草酸沉积者，应该考虑肝肾联合移植治疗。婴幼儿期起病的PH1，尿路结石少见，以少尿、无尿、肾功能异常为主要特征，预后及治疗效果较差。