非酮症高甘氨酸血症（nonketotic hyperglycinemia, NKH）是一种罕见的先天性遗传代谢性疾病，为常染色体隐性遗传，发病率约为1/250000^[1]。我国大陆地区发病率不详，仅有一个病例的报道^[2]；台湾地区的估计发病率为每1000 000活产新生儿7.2例^[3]。本病的临床表现不一，特征性表现为血和脑脊液甘氨酸增高伴难治性癫癎、肌张力低下、发育迟缓，是早发性癫癎性脑病的重要病因。随着基因测序技术的发展和应用，目前已经报道的NKH致病基因主要包括AMT（MIM 238310）、GLDC（MIM 238300）和GCSH（MIM 238330），另外有文献报道GLRX5（MIM 609588）、BOLA3（MIM 613183）和LIAS（MIM 607031）也可引起本病^[4]。其中GLDC基因突变所致占70%~75%，至今全球共报道210种GLDC基因缺陷导致的NKH，我国尚未见文献报道，高志杰等报道了首例中国GLDC基因突变所致NKH，使广大的儿科医师及神经科医师增强了对NKH的认识，为NKH的早期诊断提供了理论指导。

1 NKH的病因和临床特点

NKH是由甘氨酸裂解酶系统（glycinelyase system, GCS）缺陷使甘氨酸堆积，直接导致中枢神经系统受累的一种疾病。甘氨酸是人体非必需氨基酸，主要通过GCS进行代谢。GCS存在于肝、肾、脑和胎盘的线粒体膜上，由4个蛋白（P，H，T和L）组成。1969年Tada等^[5-6]首先发现并指出GCS活性降低可导致NKH，而这其中84%是由于P蛋白缺陷，15%为H蛋白缺陷所致。Kanno等^[7]对56例新生儿NKH患儿行基因检测，证实位于9p24的GLDC基因缺陷是NKH的主要病因。编码GCS的基因位于不同的染色体上。典型的NKH由GLDC基因中编码P蛋白的突变或AMT基因中编码T蛋白的突变引起^[8-9]。目前70%~75%的NKH是由GLDC基因缺陷所致，20%由AMT基因缺陷所致，GCSH基因所占比例 < 1%^[10]。

中枢神经系统中过多的甘氨酸通过影响抑制性甘氨酸受体和兴奋性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体而造成脑损伤^[11]。抑制性甘氨酸受体主要分布于脑干和脊髓，增多的甘氨酸可增强其抑制作用，临床上出现呼吸抑制、肌张力减低和嗜睡等。兴奋性NMDA受体主要分布在大脑皮质和前脑等部位，惊厥、呃逆和EEG中爆发抑制现象可反映这种影响，而且NMDA受体与神经系统的功能发育密切相关，甘氨酸累积时可造成神经系统发育障碍和脑功能受损。

NKH临床表现不一，分为经典型和非经典型。经典型即新生儿型，较为多见（84%），足月新生儿通常在生后的6 h至8 d呈进行性脑病表现，出现反应低下、嗜睡，肌张力减低、呕吐、肌阵挛癫癎、呃逆或呼吸暂停等症状，并且症状在短期内进行性加重，多数患儿需要呼吸机支持。该型约30%在新生儿期死亡，而大部分患儿在1岁以内死亡，幸存者多存在严重脑发育障碍和难治性癫癎。有研究报道^[12-13]，NKH女性患儿的临床症状较重，后遗症明显，病死率高，但原因尚不明确。

非经典型包括6月龄左右发病的婴儿型和2~33岁发病的晚发型，前者酷似新生儿型，但临床症状较轻，智能低下不如新生儿型显著；后者临床表现轻重不一，轻症表现为轻度智力低下、癫癎或舞蹈手足徐动症，重症表现为肺动脉高压、进行性痉挛性瘫痪、视神经萎缩和巨颅伴皮层下海绵样囊肿性脑白质病^[14-15]。

2 NKH的诊断及鉴别

诊断NKH还需具备下述实验室特点：血清和脑脊液甘氨酸增高，脑脊液/血清甘氨酸比值>0.08，无酮症酸血症，尿有机酸正常。进一步确诊需行肝脏穿刺检查GCS活性以明确何种蛋白缺陷或进行基因DNA检测。血清甘氨酸浓度不高不能除外本病^[16]，脑脊液甘氨酸较血清和尿液的甘氨酸灵敏性高，因此，脑脊液/血清甘氨酸比值增高更有诊断意义。通常脑脊液/血清甘氨酸比值>0.08可以诊断^[17]，但是非经典型脑脊液/血清甘氨酸比值>0.03也可以诊断^[18]。有文献报道^[19]磁共振波谱分析技术（MRI spectroscopy, MRs）可反映甘氨酸在颅内的代谢情况，为诊断NKH提供线索。

除本病外，不少疾病也可造成血液或尿液中甘氨酸浓度增高，如丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症和β-酮硫解酶缺乏症等都可呈现代谢性酮症和酸中毒表现，大量累积的有机酸可干扰肝脏的GCS，导致血甘氨酸浓度增高，但其脑脊液甘氨酸水平正常，可与本病鉴别。D-甘油酸症也可造成非酮症性高甘氨酸血症，且血、尿和脑脊液中的甘氨酸均增高，根据其尿液中大量的D-甘油酸（1.5~2.5 g/d）可鉴别。丙戊酸可干扰肝脏GCS而导致血甘氨酸浓度增高，亦应注意鉴别。家族性亚氨基甘氨酸尿症和Ⅰ、Ⅱ型高脯氨酸血症患儿的尿液甘氨酸排出量均增高，前者无临床症状，后者可出现癫癎和智能低下。正常新生儿由于肾脏转运甘氨酸能力尚未完善，也可出现一过性高甘氨酸尿症。

NKH新生儿型预后差，产前诊断显得尤为重要。因GCS仅在肝、脑、肾和胎盘中表达，所以羊水穿刺细胞学检查无诊断价值。日本有学者在孕8~16周时行绒毛膜检测GCS活性来进行产前诊断，取得了成效^[23]。因此，基因诊断在NKH的诊断中显得尤为重要。

迄今为止，NKH仍缺乏有效的治疗手段，早发现、早诊断对患儿及其家庭有着非常重要的意义。在临床工作中，如果发现新生儿反应低下、嗜睡、肌张力减低、呕吐、呃逆、惊厥、或呼吸暂停等症状要考虑早发性代谢性脑病的可能，尽早进行血、尿串联质谱分析和脑脊液的代谢物检测，必要时行基因检测以确诊。

3 前景展望

NKH患者缺乏特异性症状，临床表型复杂，除肝穿检查GCS活性以明确何种蛋白缺陷或进行基因检测外无其他确诊方法。高志杰等的研究中先证者GLDC基因外显子15存在c.1786 C>T（p.R596X）纯合无义突变，传递分析发现，患者母亲携带GLDC基因c.1786 C>T（p.R596X）杂合无义突变，而父亲正常；最后经MLPA证实，患者及父亲GLDC基因均存在外显子4-15大片段杂合缺失，即患儿实为母源GLDC基因c.1786 C>T（p.R596X）杂合突变及父源GLDC基因外显子4-15大片段杂合缺失。该家系GLDC基因突变特点应引起重视；同时，对于临床高度疑似的病例，如果仅检测到GLDC基因一个杂合突变，应进一步进行MLPA检测以明确其他区域是否存在大片段缺失或重复。

本病至今仍无有效的治疗方法，低甘氨酸饮食并不能改善患者症状和预后，但是发热或者高蛋白饮食可能加重本病^[21-23]。苯甲酸钠可与甘氨酸结合形成马尿酸盐从尿中排泄，从而降低血甘氨酸水平^[24-26]，Wolff等^[25]发现使用苯甲酸钠虽可减少急性期惊厥的发生，但不能改善神经系统预后。苯甲酸钠和右美沙芬虽可改善NKH患儿的临床发作以及异常放电情况^[27]，但对于能否改善远期预后仍存在争议^[28-29]。抗癫癎药和苯甲酸钠可以减少NKH患儿的癫癎发作，改善其喂养和认知，但不能改善远期预后^[19]。Cusmai等^[30]报道生酮饮食可有效改善NKH患儿的癫癎发作。总体来说由于NKH临床表现多样，很难评估这些治疗对远期预后的影响。

因此，NKH未来的研究热点应主要集中在诊断与治疗两方面。一是发病机制的进一步揭示；二是对疑似病例进行经济、方便、无创的检查，并能在全国普遍开展，这有赖于诊断技术（包括产前筛查）的进步以及多学科的联合；三是在早期诊断支持下，探寻经济有效的治疗方法；同时，对于遗留有神经系统后遗症的患儿进行有效、长期的康复也不容忽视。