新生儿窒息，主要定义为新生儿出生后不能建立正常呼吸而导致的缺氧状态^[1]。众所周知，窒息对于新生儿尤其是早产儿的危害是多方面的，严重时可导致心、脑、肝、肾等多器官的衰竭，尤其早产儿发育尚未完善，故窒息亦是新生儿致残以及死亡的重要因素^[2]。

由于潜水反射，窒息损害多集中于脑、肾、肺等器官，而肝损害因发生相对较少，在既往的国内研究中罕有涉及。目前一直沿用的评判新生儿窒息肝损害的指标仍为谷丙转氨酶（alanine transaminase, ALT）及谷草转氨酶（aspartate transaminase, AST）等，但灵敏度及特异性较弱^[3]。2016年发表的新生儿窒息多器官损害临床诊断标准解读^[4]认为窒息肝损害的标准为ALT > 80 U/L。有报道，血清中的前白蛋白（pre-albumin, PAB）和视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein, RBP）是由肝脏分泌、合成的低分子量蛋白，能更灵敏或更准确地反映肝脏疾病的发展和转归^[5]。鉴于此，为探寻反映窒息新生儿肝功能损害更为敏感的血液生化指标，本文以窒息新生儿为研究对象，进行不同窒息程度新生儿的前白蛋白、视黄醇结合蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶的统计分析比较，并通过ROC曲线寻求其诊断价值。

选择2015年3月至2016年3月南京医科大学附属儿童医院新生儿科收治的窒息患儿185例（其中早产儿84例、足月儿101例），诊断参考《实用新生儿学（第4版）》Apgar评分标准^[6]。分为轻度窒息组（1 min Apgar评分4~7分）及重度窒息组（1 min Apgar评分0~3分），其中轻度窒息组早产儿68例、足月儿82例，重度窒息组早产儿16例、足月儿19例。

排除标准：除外严重先天缺陷、遗传代谢性疾病、重症感染的患儿、除外低蛋白血症、放弃治疗出院的患儿。本研究获得医院伦理委员会批准及家属知情同意。

所有患儿均于出生后24 h内入院，并且在治疗前（入院24 h内）及治疗7 d后分别采集空腹外周静脉血2 mL（促凝管保存），应用全自动生化仪（1024型，东京）测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、前白蛋白、视黄醇结合蛋白等。收集患儿出生体重、胎龄、性别及孕母情况等临床资料。

采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以百分比表示。绘制ROC曲线判断最佳诊断值。P < 0.05为差异有统计学意义。

84例窒息早产儿中轻度窒息68例、重度窒息16例；101例窒息足月儿，轻度窒息82例、重度窒息19例。不同窒息程度的早产儿或足月儿之间，性别构成比、出生胎龄、出生体重的差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

表 1

表 1 不同窒息程度早产儿或足月儿的一般资料

表 1 不同窒息程度早产儿或足月儿的一般资料

与轻度窒息组比较，重度窒息组早产儿的谷草转氨酶较高，PAB、RBP较低（P < 0.05），见表 2。

表 2

表 2 不同窒息程度早产儿治疗前各指标的比较（x±s）

表 2 不同窒息程度早产儿治疗前各指标的比较（x±s）

进一步对谷草转氨酶、前白蛋白、视黄醇结合蛋白对窒息早产儿肝功能损害的诊断价值进行ROC曲线分析，前白蛋白诊断价值最佳，AUC为0.987、约登指数为0.904（P < 0.05）；视黄醇结合蛋白AUC为0.768、约登指数为0.538（P < 0.05）；而谷草转氨酶AUC为0.657、约登指数为0.293（P < 0.05）。见图 1、2。

图 1 前白蛋白、视黄醇结合蛋白对窒息早产儿肝功能损害诊断价值的ROC曲线

图 2 谷草转氨酶对窒息早产儿肝功能损害诊断价值的ROC曲线

与轻度窒息组的足月儿比较，重度窒息组的PAB较低（P < 0.05），见表 3。

表 3

表 3 不同窒息程度足月儿治疗前各指标比较（x±s）

表 3 不同窒息程度足月儿治疗前各指标比较（x±s）

进一步对前白蛋白、视黄醇结合蛋白对窒息足月儿肝功能损害诊断价值进行ROC曲线分析，前白蛋白诊断价值较高，AUC为0.886、约登指数为0.606（P < 0.05）；视黄醇结合蛋白AUC为0.726、约登指数为0.391（P < 0.05）。见图 3。

图 3 前白蛋白、视黄醇结合蛋白对窒息足月儿肝功能损害诊断价值的ROC曲线

与治疗前比，治疗后早产儿重度窒息组的PAB，足月儿轻度窒息组的AST、PAB和重度窒息组的PAB均明显好转（P < 0.05），见表 4、5。

表 4

表 4 窒息早产儿治疗前后肝功能指标比较（x±s）

表 4 窒息早产儿治疗前后肝功能指标比较（x±s）

表 5

表 5 窒息足月儿治疗前后肝功能指标比较（x±s）

表 5 窒息足月儿治疗前后肝功能指标比较（x±s）

新生儿窒息后肝、脾、胃及肠道等的血流灌注量均显著减少^[7]，而血流灌注不足及复苏后再灌注损伤导致多脏器的损害。窒息后肝脏损害虽在多脏器功能障碍综合征序贯发生中较晚，但亦具有重要临床意义。

窒息可引起肝脏可逆性细胞膜通透性增高，而使胞浆和线粒体释放入血。既往研究表明，97%窒息死亡的新生儿肝脏可见到空泡变性及肝细胞坏死^[8]。缺氧可导致肝细胞ATP含量下降，白蛋白（albumin, ALB）的产生随之降低，DNA的合成也受到抑制^[9]，进而导致肝细胞变性、坏死，并影响其代谢功能。连志明等^[10]的研究显示，轻度窒息新生儿、重度窒息新生儿的血清ALT、AST与正常对照组的差异无统计学意义，说明ALT、AST等并不能灵敏地反映窒息后的肝损害。另外，AST作为一种非特异性酶原，在包括心肌在内的多脏器均有表达，因此对于肝损害诊断的特异性较弱。

PAB及ALB仅在肝脏合成，窒息时肝脏血液灌注不足使白蛋白合成减少^[11]。由于白蛋白的半衰期较长（半衰期为12 d），故总蛋白、白蛋白的水平在窒息新生儿早期无明显下降。而PAB半衰期为1.9 d，所以当肝脏受损合成PAB减少时，可迅速地在外周血中表现出来，故PAB可作为反映肝细胞损害的特异性指标^[12]。有研究通过ROC曲线得出结论，PAB异常能准确反映肝功能损害且优于ALT和ALB，检测PAB对监测、诊断肝功能损害有重要临床价值^[13]。本研究表明，PAB水平在轻、重度窒息新生儿中的差异有统计学意义，表明PAB可以灵敏地反映肝脏的早期损伤。

RBP为转运视黄醇的蛋白，主要由肝细胞粗面内质网合成，半衰期为3~12 h，分布在人体血清、脑脊液、尿液等体液中^[14]。90%的RBP与视黄醇、维生素A、前白蛋白按1 : 1 : 1结合，以复合物形式存在^[15]。当RBP与靶细胞表面的受体结合时，复合物解离，视黄醇进入细胞内，游离的RBP由肾小球滤出，大部分由近端小管上皮细胞重吸收，并被分解成氨基酸，供体内合成利用，仅有少量从尿中排泄^[16]。故RBP理论上亦可作为衡量肝功能损害的特异指标，但既往对于此种蛋白研究较少，尤其是窒息后脏器损害方面。当复合物中前白蛋白出现变化时，RBP亦可灵敏的发生相应改变，这也是本研究的结论之一，虽然其并未显示出更好的灵敏度及特异性。

总之，相对传统的ALT、AST，前白蛋白具有较好的灵敏度及特异性，约登指数较高，可能作为鉴别不同程度肝功能损害的有力指标，但在推广之前大样本的随机对照研究仍是十分必要的。