新生儿肺出血（neonatal pulmonary hemorrhage, NPH）系指肺的大量出血，至少影响2个肺叶，其严重病例死亡率高达50~80%，且幸存患儿发生支气管肺发育不良等几率明显增加^[1-2]，是临床研究的热点之一。但这些研究所选取的病例来自教学医院或省会城市三甲医院为主，地市级医院资料相对较少，结论也不尽相同^[3-4]。为进一步探讨地市级医院NPH的高危因素，以期找到早期干预线索，本研究选取某市中心医院新生儿科的NPH病例进行分析，进一步明确NPH的独立高危因素。现报道如下。

选取2006年1月至2014年12月在邵阳市中心医院新生儿科住院的NPH患儿112例为病例组（占总住院人数7.7‰），同时按照1 : 2比例抽取同期 (入院时间相差不超过1周) 住院并予有创呼吸机辅助呼吸的非NPH患儿224例为对照组，两组患儿机械通气时间相差不超过12 h且均使用高频通气。

纳入标准：①本地区出生的28 d以内新生儿（包括足月及早产儿）；②符合NPH诊断标准^[5]；③排除存在先天性畸形或遗传代谢性疾病的患儿。

分析两组患儿病例资料，纳入研究的因素包括：母亲年龄、妊娠期合并症及并发症（糖尿病、妊高症、胆汁淤积症、慢性盆腔炎）、生产方式、胎盘情况（前置胎盘及胎盘早剥）、新生儿性别、胎龄、出生体重、有无羊水污染、Apgar评分、肺出血前是否应用肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）、肺出血前的PaO₂及FiO₂、平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）、新生儿基础疾病（RDS、低体温、心力衰竭、DIC等）共20项。相关疾病的诊断均符合《实用新生儿学》（第4版）中的诊断标准^[6]。

应用统计学软件SPSS 20.0进行统计学分析，正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本均数的t检验；偏态分布的定量资料以中位数（四分位间距）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用独立样本非参数检验的Mann-Whitney U法；定性资料以率（%）表示，组间比较采用卡方检验；影响因素分析采用Logistic回归模型分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

病例组112例，其中男92例，女20例；胎龄26~44周，中位数32周（29周，37周）；入院日龄0.1~480 h，中位数23 h（0.5 h，72 h）；出生体重780~3 000 g，平均1 532 g（1 030 g，2 036 g）。对照组224例，男173例，女51例；胎龄28~43周，中位数34周（33周，38周）；入院日龄0.1~467 h，中位数15 h（3 h，48 h）；出生体重900~3 400 g，平均1 849 g（1 488 g，2 350 g）。

病例组母妊娠期糖尿病、胆汁淤积症、剖腹产的比率明显高于对照组，妊高症的比率低于对照组（P < 0.05）。见表 1。病例组患儿胎龄 < 34周，5 min Apgar评分≤7分，出生体重 < 2 500 g，肺出血前出现心力衰竭、DIC、OI≤100及MPV减小的比率明显高于对照组，生后PS使用率明显低于对照组（P < 0.05）。见表 2。

表 1

表 1 两组患儿母孕期危险因素比较[例（%）]

表 1 两组患儿母孕期危险因素比较[例（%）]

表 2

表 2 两组新生儿危险因素比较[例（%）]

表 2 两组新生儿危险因素比较[例（%）]

将单因素分析筛选出的关联因素进行非条件logistic回归模型分析，发现肺出血前发生DIC、心力衰竭、OI≤100是NPH的独立危险因素，出生后使用PS是保护因素。见表 3。

表 3

表 3 多因素logistic分析结果

表 3 多因素logistic分析结果

NPH的病因复杂，目前省会级城市三甲医院研究表明其高危因素主要为感染、症状性动脉导管开放、液体负荷过重、心力衰竭、早产、出生低体重儿、休克等^[7-11]。本研究发现肺出血前OI≤100、心力衰竭及DIC为NPH的危险因素。感染、休克等均可导致DIC，此项与省会级城市三甲医院结果相符。肺出血前OI≤100则暂未见相关文献报道。

本研究显示，DIC系NPH的独立危险因素之一。新生儿血液呈高凝状态，血液粘稠，易形成大量微循环血栓，且纤溶活动较强，易发展为DIC^[12-13]。其作为NPH的危险因素的可能机制有：肺毛细血管内微血栓的形成及DIC的发生发展中产生的大量细胞因子及氧自由基可导致肺部毛细血管的直接损伤。Jin等^[14]在多聚糖诱导的小鼠DIC模型中发现，DIC可使水通道AQP5表达下降而导致肺水肿。而肺部毛细血管的损伤及肺水肿亦是新生儿肺出血重要的发病机制之一。

心力衰竭在本研究中为NPH的另一独立高危因素。由于新生儿存在心肌结构未发育成熟等多种原因，易并发心力衰竭^[15]。Cole等^[8]认为NPH主要是急性左心衰使左心房及肺毛细血管压力上升，毛细血管渗透性增加，引起出血性肺水肿所致。Yum等^[10]在对41例发生NPH的患儿分析中发现，出生24 h内液体输注过多及白蛋白低的患儿，其发生肺出血后的死亡率明显增高，亦提示心力衰竭在肺出血的发生发展过程中起到了重要的作用。

本研究发现肺出血前OI≤100是NPH的独立危险因素，此前国内外均未见相关报道。由于该数据可通过床旁血气分析获得，简单易行，故可用于NPH的早期发现和诊断。OI为诊断新生儿肺损伤及判断其严重程度的重要诊断标准^[16]。“柏林标准”^[17]提出，OI≤100为重度急性呼吸窘迫综合征。本研究发现病例组中90.2%的患儿存在OI≤100，明显高于对照组。Logistic分析显示OI≤100为NPH的独立危险因素。急性肺损伤的主要病理形态学改变为肺毛细血管内皮肿胀变性，肺泡上皮细胞坏死变性，颗粒细胞增生。大量实验研究表明，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮结构损伤是急性肺损伤的特征性病理改变。故Fernández等^[18]提出“NPH可能系新生儿肺损伤严重表现”，而韩玉昆等^[19]认为，NPH是急性肺损伤或新生儿呼吸窘迫综合征在新生儿期的特殊表现，并在新生大鼠实验中得以证明。本研究为其提供了临床证据。

蔡栩栩等^[20]研究发现，NPH患儿肺泡灌洗液内肺表面活性蛋白A（SP-A）浓度较对照组明显降低，提示PS可能为NPH的保护性因素。本研究也发现使用PS是NPH的保护因素。目前亦有多项研究显示补充外源性PS对NPH疗效显著^[21-23]。

综上，NPH的高危因素有肺出血前出现DIC、心力衰竭及OI≤100；使用PS为保护性因素。故在NPH的防治工作中，应密切监测OI水平，对于存在急性肺损伤高危因素的新生儿在OI≤100时应警惕NPH，尽早采取呼吸支持、控制感染、使用PS等措施，提高NPH的抢救成功率。