MECP2重复综合征（methyl-CpG-binding protein 2 duplication syndrome, MDS, OMIM#300260）是由MECP2基因重复突变导致的疾病，主要表现为运动发育落后、语言缺失或落后、反复感染、严重智力障碍、癫癎、孤独症样表现及婴儿早期肌张力低下等^[1]。目前报道的MECP2重复综合征患者约200例；我国首例于2012年报道，至今已报道20余例，其中包括6个家系^[2-6]。MECP2重复综合征是儿科少见病，容易漏诊、误诊，现将近4年收治的3例MDS患儿临床资料总结并报告如下。

收集中山大学孙逸仙纪念医院儿科神经专科2012年10月至2016年10月期间确诊的3例MECP2重复综合征患儿临床资料。3例患儿均为男性，来自3个不同的家庭，确诊年龄为1岁5个月至10岁6个月，20 d至2年确诊。诊断标准参照Van Esch的研究^[7]：（1）以癫癎、严重智力障碍、语言发育落后或缺失、运动发育落后、早发的肌张力低下，以及反复呼吸道感染为主要表现；（2）基因检测发现chrXq28区域存在重复片段，包含完整的MECP2基因。

经患儿监护人知情同意，采集患儿静脉血2 mL，行微阵列比较基因组杂交技术（array based comparative genomic hybridization, aCGH）进行基因检测，由广州金域医学检验中心完成。

病例1（就诊年龄8岁6个月）、病例2（就诊年龄1岁5个月）的首发症状均为运动、语言发育落后，均有反复上呼吸道感染。病例3（就诊年龄11个月）因反复咳嗽就诊，发现运动发育落后。3例查体仅病例1眼距较宽，肌张力均低下（病例1其后出现下肢肌张力增高），病理征均阴性。病例1于8岁8个月出现频繁癫癎发作，表现为全身强直-阵挛发作，每日发作5~6次，脑电图示局灶性发作，头颅MRI示左侧侧脑室后角小软化灶（图 1）；予奥卡西平、左乙拉西坦、氯硝基安定联合抗癫癎治疗至今，现癫癎发作1~2次/月；9岁时出现特发性中枢性性早熟；随访至12岁行走仍欠稳、语言发育无明显进步。病例2仅予随访，至4岁只能咿呀发音和扶走。病例3于1岁9个月出现失神发作1次，2岁2个月出现点头发作3次，发作间期多次脑电图正常，头颅MRI示胼胝体发育不良（图 2），未予抗癫癎治疗，随访至3岁无抽搐发作，只能发单音和扶走。

图 1 病例1头颅MRI 左侧枕叶紧邻侧脑室后角旁小软化灶（箭头所示）。

图 2 病例3头颅MRI 胼胝体发育不良（箭头所示）。

病例1既往有头颅外伤史（具体不详）；病例2有新生儿高胆红素血症、先天性喉软骨发育不良、缺铁性贫血病史；病例3有新生儿颅内出血、新生儿高胆红素血症、轻型β地中海贫血史。3例患儿母孕期均无特殊。

3例患儿的chrXq28区域重复片段示意图见图 3。病例1在chrXq28区域发生520 kb片段重复，arr[hg19]Xq28（153，102，572-153，622，165）×2，即患儿X染色体长臂2区8带存在2个拷贝的重复片段，重复片段定位于153，102，572-153，622，165，该片段大小为520 kb。其母未行相应检测。病例2在chrXq28区域发生345 kb片段重复，arr[hg19]Xq28（153，093，870-153，438，781）×2。其母亲为携带者：chrXq28区域发生443 kb片段重复，arr[hg19]Xq28（153，085，280-153，527，850）×3。病例3在chrXq28区域发生505 kb片段重复，arr[hg19]Xq28（152，916，853-153，421，839）×2。其母未行相应检测。

图 3 3例患儿Xq28区的重复片段示意图 黑框标注的MECP2基因位于153，287，264-153，363，188，大小为75，925 bp；红色、黄色、绿色条形分别表示3例患儿重复片段的定位、大小及所包含的基因，涵盖了完整的MECP2基因。IRAK1（红色框标注）基因也存在重复拷贝。

MECP2重复综合征是儿科少见病。首例MECP2重复综合征于1999年由Lubs^[8]报道，当时被命名为Lubs X连锁智力障碍综合征（Lubs X-linked mental retaradation syndrome）。该综合征后来被证明为MECP2基因重复所致，2010年被命名为MECP2重复综合征（MECP2 duplication syndrome, MDS, OMIM#300260）^[1]。

目前MECP2重复综合征发病率不明，约占特发性X连锁智力障碍疾病（X-linked intellectual disability, XLID）的1%，占智力障碍合并严重进展性神经系统症状的男性患儿的2%^[9-10]。由于对该病的认识不足及基因检测未普及，该病的发病率可能被低估^[11]。从2013年6月至今，我科300多例住院患儿行aCGH检测，诊断MECP2重复综合征3例。

MECP2基因位于X染色体长臂2区8带（Xq28），[hg19]153，287，264-153，363，188，大小为75 925 bp，有4个外显子，其侧翼序列区域富含低拷贝的重复序列（low copy-repeats, LCRs）及微同源序列，易诱发DNA双链松解，发生基因结构重排^[3]。基因重排分为两种：简单重排，即重复序列为两个拷贝；复杂重排在两个拷贝之间含有正常或倒置的基因序列，或重复序列为3个拷贝及以上^[12-13]。复杂重排患儿临床症状更重。本课题组3例患儿均为简单重排。

MECP2基因编码的MECP2蛋白又称甲基化CpG结合蛋白2，在脑中含量极为丰富，是神经元染色质的重要组成部分，是一个复杂的多功能核蛋白。MECP2具有抑制转录、激活转录、调节染色体构象、参与RNA剪切等多种功能^[14]。研究发现，MECP2基因可以激活2 184个基因，也可抑制377个基因表达^[15]。体外实验表明，海马和皮质神经元过表达MECP2蛋白时，树突分支形成减少，中枢神经系统可塑性受损，造成学习和记忆损伤^[16]，表现出智力及语言的障碍。另外，过表达的MECP2显著增加了海马细胞兴奋性微型突触传递^[17]，可导致癫癎发作。有学者发现MDS患儿的血浆F2-异构前列素水平特异性升高，与扩增的MECP2大小显著相关，推测MECP2蛋白的精确表达对稳定内环境氧化应激起关键作用，同时也与中枢神经系统氧化还原反应的平衡相关^[18]。

MECP2重复综合征患儿几乎都存在IRAK1基因的重复^[11]。本研究3例患儿也存在此现象（图 3）。IRAK1基因编码白介素受体相关激酶1，与MECP2基因仅有1 922 bp的距离，与反复感染可能存在某种关联^[11]。但有学者认为重复表达的MECP2本身也可能引起免疫功能异常^[19]。因此，重复的IRAK1与MECP2重复综合征患儿反复感染的关系仍不明确。

男性MECP2重复综合征患儿主要表现为癫癎、严重智力障碍、运动发育落后、语言缺失、反复呼吸道感染以及孤独症样表现，查体可见特殊面容、肌张力低下，头颅MRI无特征性改变，但可有胼胝体发育不良、小脑萎缩及脑室周围白质信号异常等^{[1, 11, 20]}。MECP2重复综合征患儿的智力、语言落后并不随着年龄增长而改善；29%的MDS患儿可获得行走能力^[21]；超过55%的患儿2岁前曾因反复呼吸道感染住院，感染的频次随年龄增加逐渐减少。有学者认为MECP2重复综合征的癫癎发作与MECP2重复片段的大小相关^[22]。超过90%的MECP2重复综合征患儿在青春期观察到癫癎发作，半数患儿每天均有发作，发作形式有强直阵挛发作、失张力发作、失神发作等，脑电图有很强的异质性^[23]。本研究病例1重复片段为520 kb，于8岁6个月出现强直阵挛发作，发作次数逐渐增多，发作间期脑电图由正常演变到典型癫癎样放电；病例3重复片段为505 kb，1岁9个月出现过数次点头发作、失神发作，追踪至4岁无抽搐表现。另外，病例1在9岁出现特发性中枢性性早熟，这在以往的MECP2重复综合征患儿中未见报道。两者间的关系需进一步探讨。

MECP2重复综合征尚没有统一的诊断标准，主要根据临床表现（运动语言发育落后、反复感染、智力障碍、癫癎、孤独症样表现、肌张力低下）及基因检测确诊。由于对该病的认识不足，患儿的两个核心症状：运动、语言发育落后和反复感染容易被割裂开来，而反复感染可随着年龄增加逐渐减少，对于年长儿易被忽视，导致漏诊误诊；此外，对基因检测的不重视，亦是漏诊的一个原因。

本病尚缺乏有效治疗手段，主要采取对症、支持治疗。出现癫癎发作的患儿需及时、规范的抗癫癎治疗，一般需多药联合，但疗效欠佳。最新研究表明，通过反义寡核苷酸技术可以恢复过表达的MECP2蛋白水平，从而使症状逆转，为MECP2重复综合征的基因治疗带来希望^[20]。

综上所述，对于语言、运动等全面发育落后，特别是伴反复感染、癫癎的患儿，应尽早行aCGH检测，以避免MECP2重复综合征的误诊、漏诊，对该类疾病的高危家庭提供遗传咨询及产前诊断也非常必要。