2017, Vol. 19
支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）又称慢性肺疾病（chronic lung disease, CLD），是早产儿肺部疾病中常见的并发症之一[1]，主要由机械通气导致的严重呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）引起[2]。BPD可造成早产儿神经发育障碍，延长住院时间，增加再入院治疗风险[1]。有越来越多的证据表明，炎症反应在BPD的发病机制中起重要作用[2-4]。糖皮质激素由于其强大的抗炎特性，是一个有吸引力的干预策略。理论上讲，应用糖皮质激素会对肺部有益，但同时具有相应的不良反应。Halliday等[5]及Shah等[6]分别于2010年及2012年做过有关早产儿生后早期应用糖皮质激素预防BPD疗效与安全性的系统评价，但由于有新的文献更新，且对于相关疗效及不良反应仍存在争议，为此，本研究增加了相关的文献进行Meta分析，评价早产儿早期应用糖皮质激素预防BPD的疗效与安全性，以期为BPD防治提供循证依据。
1 资料与方法 1.1 纳入标准纳入标准包括：（1）研究对象为早产儿；（2）干预措施：生后早期（ < 2周）开始接受糖皮质激素治疗者为治疗组，接受安慰剂者为对照组[2]；（3）同一团队的同一研究只收录与本Meta分析相关性最大的一项；（4）研究类型：临床随机对照试验（RCT），文献的语种不受限制。
1.2 排除标准排除标准包括：（1）未提供充分原始数据且索取无果，无法获取原文的文献；（2）文献质量严重偏倚的RCT；（3）重复收录的文献；（4）综述、专家经验总结、评价性、理论阐述文章。
1.3 检索策略利用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方医学网及维普等数据库，并追溯纳入文献的参考文献，收集早产儿早期应用糖皮质激素预防BPD的疗效和安全性的相关文献。检索时限均从各数据库建库至2016年6月。
英文检索词包括：bronchopulmonary dysplasia; lung diseases; chronic disease; anti-inflammatory agents; budesonide; beclomethasone dipropionate; flunisolide; fluticasone propionate; dexamethasone; steroids; glucocorticoids; corticosteroid; hydrocortisone; infants, premature; preterm infants; neonatal prematurity; newborn infant; newborns; newborn; neonate; randomized controlled trial; controlled clinical trial; randomized; placebo; clinical trials as topic; trial。中文检索词包括：支气管肺发育不良、早产儿、糖皮质激素。
1.4 资料提取参考Cochrane协作网推荐的方法编制资料提取表，由2名研究者独立提取资料，交叉核对，如果有不一致观点通过讨论进行解决。本Meta分析提取的资料包括：（1）文献的基本特征（包括文题、年份、研究者姓名等）；（2）所纳入文献研究对象的基本特征、干预措施和结局指标。
1.5 文献质量评价由采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版（Review Manager 5.3中自带）提供的标准进行评价：（1）是否随机，随机方法是否正确；（2）是否采用盲法；（3）是否做到分配隐藏；（4）研究结局是否盲法评价；（5）随访是否完成。所有质量标准均满足者，发生偏倚的可能性最低；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足（或不清楚），则该研究存在相应偏倚的可能性为中等；如其中任何一条或多条完全不满足（未使用或不正确），则该研究存在相应偏倚的高度可能性。
1.6 统计学分析采用Review Manager 5.3进行Meta分析。本Meta分析对于计数资料的效应指标选取比值比（odds ratio, OR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）表示。异质性检验的检验方法采用Q检验和I2统计量，如果异质性检验结果P ≥ 0.1、I2 < 50%，表示各研究间没有异质性，选用固定效应模型；如果异质性检验结果P < 0.1、I2 > 50%，表示研究间存在异质性，选用随机效应模型。采用Cochrane风险偏倚评估工具分析是否存在偏倚。利用Review Manager 5.3软件采取去除单项研究法，即文献的逐一排除进行敏感性分析，评价Meta分析结果的稳定性。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 检索结果按制订的检索策略，检出相关文献共718篇，经阅读标题、摘要或全文，依据纳入标准与质量评价后，筛选出符合纳入标准的有16篇文献[7-22]。文献筛选流程见图 1。
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图 1 文献筛选流程 |
2.2 研究对象及观察指标
16项RCT[7-22]共纳入2 962例参与者，其中试验组1 486例，对照组1 476例。结局指标如下。
（1）主要指标：纠正胎龄36周时两组BPD的患病情况。
（2）其他指标：全身激素的使用率（吸入激素治疗的患儿，预防BPD治疗过程中仍需使用静脉激素率）；14 d撤机失败率；重新气管插管率；纠正胎龄36周病死率；高血糖、高血压、感染、胃肠道出血、严重脑室内出血、脑室周围白质软化、坏死性小肠结肠炎、严重早产儿视网膜病变、动脉导管未闭、肠穿孔、气胸、肺出血的发生率。
2.3 干预措施所有文献均以应用糖皮质激素为治疗组，应用安慰剂为对照组。6项RCT[10-11, 13, 18-19, 22]应用氢化可的松；3项RCT[9, 16-17]应用布地奈德；4项RCT[7-8, 20-21]应用地塞米松；2项RCT[12, 15]应用丙酸倍氯米松；1项RCT[14]应用丙酸氟替卡松。16篇RCT的相关信息见表 1。
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表 1 16篇RCT的相关信息 |
2.4 文献偏倚评价
本Meta分析采用Cochrane风险偏倚评估工具进行文献偏倚评价，纳入的16项RCT[7-22]均使用随机方法，其中7项RCT[9-11, 13, 18, 20, 22]描述了正确的随机方法，并提及分配隐藏，11项RCT[7, 9-12, 15-20]实施了双盲，故存在选择性偏倚可能小；11项RCT研究结局实行盲法评价，故测量偏倚较小；14项RCT结局数据完整及不存在选择性报告研究结果，故随访及报告的偏倚均较小；纳入文献的总体质量和证据强度较高。纳入研究的方法学质量评价见图 2。
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图 2 偏倚风险图 约56%研究随机序列的产生方式未知，因而有较高的未知偏倚风险；约94%研究有指定的分配隐藏方法从而具有较低风险的分配偏倚；约69%研究实行了双盲，约19%研究者施盲存在高风险；约69%研究测量偏倚低风险，其余研究测量偏倚风险未知；随访偏倚高风险与未知风险研究各占约6%，其余研究结局数据完整，从而有低风险偏倚；约88%研究报告偏倚低风险，12%报告风险未知。 |
2.5 Meta分析结果 2.5.1 纠正胎龄36周时BPD发生率
研究纠正胎龄36周时BPD的发生率共13项试验[7-12, 14-20]，纳入2 548名患儿。Meta分析显示，试验组比对照组发生率低，两组间差异有统计学意义（OR=0.73，95%CI：0.61~0.87，P=0.0004），见图 3。异质性检验显示：I2=0%，P=0.71，无异质性。
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图 3 两组纠正胎龄36周时BPD发生率比较的Meta分析 |
2.5.2 纠正胎龄36周时病死率
研究纠正胎龄36周时病死率有9项试验[7, 9-10, 12, 14-15, 17, 20-21]，纳入2 620名患儿。Meta分析显示，两组间病死率比较差异无统计学意义（OR=1.13，95%CI：0.92~1.40，P=0.23）。异质性检验显示：I2=0%，P=0.68，无异质性。
2.5.3 全身糖皮质激素使用率研究全身糖皮质激素的使用率共6项试验[9, 12, 14-15, 17, 22]，纳入1 605名患儿。Meta分析显示，试验组比对照组全身糖皮质激素使用率低，两组间差异有统计学意义（OR=0.72，95%CI：0.58~0.90，P=0.003），见图 4。异质性检验显示：I2=0%，P=0.44，无异质性。
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图 4 两组全身糖皮质激素使用率比较的Meta分析 |
2.5.4 14 d撤机失败率
研究14 d撤机失败率共5项试验[10, 14-17]，纳入419名患儿。Meta分析显示，两组间14 d撤机失败率比较差异无统计学意义（OR=0.87，95%CI：0.58~1.32，P=0.52）。异质性检验显示：I2=33%，P=0.20，无异质性。
2.5.5 重新气管插管率研究重新气管插管率共1项试验[9]，纳入856名患儿。Meta分析显示，试验组比对照组重新气管插管率低，差异有统计学意义（OR=0.56，95%CI：0.33~0.95，P=0.03），见图 5。
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图 5 两组重新气管插管率比较的Meta分析 |
2.5.6 高血糖的发生率
研究高血糖发生率共6项试验[7-8, 11, 14, 17, 20]，纳入993名患儿。Meta分析显示，试验组比对照组高血糖发生率高，差异有统计学意义（OR=1.61，95%CI：1.24~2.09，P=0.0003），见图 6。异质性检验显示：I2=38%，P=0.16，无异质性。
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图 6 两组高血糖发生率比较的Meta分析 |
2.5.7 高血压的发生率
研究高血压发生率共5项试验[7, 11, 14, 17, 20]，纳入885名患儿。Meta分析显示，两组间高血压发生率差异有统计学意义（OR=1.63，95%CI：1.11~2.38，P=0.01），见图 7。异质性检验显示：I2=6%，P=0.37，无异质性。
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图 7 两组高血压发生率比较的Meta分析 |
2.5.8 动脉导管未闭的发生率
研究动脉导管未闭发生率共12项试验[7-11, 13-14, 16, 19-22]，纳入2 578名患儿。Meta分析显示，试验组动脉导管未闭率比对照组低，差异有统计学意义（OR=0.66，95%CI：0.56~0.77，P=0.00001），见图 8。异质性检验显示：I2=7%，P=0.37，无异质性。
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图 8 两组动脉导管未闭发生率比较的Meta分析 |
2.5.9 肠穿孔的发生率
研究肠穿孔发生率共9项试验[7-9, 11, 13, 18-20, 22]，纳入2 266名患儿。Meta分析显示，试验组肠穿孔发生率比对照组高，差异有统计学意义（OR=1.51，95%CI：1.12~2.04，P=0.007），见图 9。异质性检验显示：I2=0%，P=0.53，无异质性。
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图 9 两组肠穿孔发生率比较的Meta分析 |
2.5.10 其他不良反应
胃肠道出血（OR=1.63，95%CI：0.99~2.66，P=0.05）、感染（OR=1.11，95%CI：0.94~1.30，P=0.21）、严重脑室内出血（OR=0.97，95%CI：0.75~1.24，P=0.79）、脑室周围白质软化（OR=1.33，95%CI：0.90~1.97，P=0.16）、坏死性小肠结肠炎（OR=0.85，95%CI：0.66~1.09，P=0.20）、严重早产儿视网膜病变（OR=0.91，95%CI：0.75~1.10，P=0.32）、气胸（OR=1.17，95%CI：0.84~1.64，P=0.50）、肺出血（OR=1.17，95%CI：0.70~1.94，P=0.55）等不良反应两组间比较差异无统计学意义。
2.6 敏感性分析所有Meta分析结果均没有异质性。利用Review Manager 5.3软件将每项Meta分析结果排除小样本或低质量研究[17, 21]后，比较Meta分析合并值的一致性。结果显示，排除前后Meta分析结果一致，说明研究合并结果稳定性较好，结果可靠，见表 2。
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表 2 排除小样本、低质量研究前后Meta分析结果的比较 |
3 讨论
炎症反应在BPD的发病机制中起重要作用，糖皮质激素可能通过不同机制改善BPD患儿的肺功能。有研究表明糖皮质激素可通过抑制炎症反应，从而预防BPD的发生[23]。也有研究表明，在生后第1周促肾上腺皮质激素可刺激机体释放出低水平的皮质醇，从而可有效预防BPD[24]。Halliday等[5] Meta分析发现，虽然出生后早期（≤7 d）激素治疗降低了BPD和动脉导管未闭的风险，但仍可造成短期不利影响，包括增加胃肠道出血、肠穿孔、高血糖、高血压、肥厚性心肌病的发生风险，以及导致生长障碍。长期随访结果表明还可增加神经系统异常与脑性瘫痪的风险。Shah等[6]Meta分析显示，没有证据表明早期（生后2周）吸入糖皮质激素可降低机械通气早产儿BPD的发生率。
本Meta分析纳入的16项RCT[7-22]均使用随机方法，其中7项RCT [9-11, 13, 18, 20, 22]描述了正确的随机方法，并提及分配隐藏，11项RCT [7, 9-12, 15-20]对医生和受试者均实施了盲法，故存在选择性偏倚可能性小；16项RCT均描述了两组基线资料可比，故存在发表偏倚风险较小。纳入文献的总体质量和证据强度较高，而且异质性分析表明所纳入的研究没有明显异质性。
本Meta分析结果显示，早产儿早期（生后2周）应用糖皮质激素有利于减少纠正胎龄36周时BPD的发生率、再次插管的风险，以及可减少动脉导管未闭的发生和全身激素的使用，同时增加了高血糖、高血压、胃肠道穿孔等风险。本Meta分析的研究结果与Halliday等[5]研究结果基本一致。早产儿生后早期使用激素仍存在其他的潜在危险。有研究表明早产儿早期使用糖皮质激素对神经系统也有相应的影响[5-6]。Van Goudoever等[25]研究患儿使用地塞米松后第4天和第19天的体重，以及分析其氮平衡，结果表明使用高剂量地塞米松使患儿蛋白质水解增加，呈现负氮平衡，从而减少体重。Gibson等[26]通过对比患儿地塞米松治疗前后下肢增长的变化，结果提示患儿使用地塞米松后生长受到一定的限制。Werner等[27]研究表明呼吸机依赖的BPD患儿使用高剂量地塞米松治疗后，室间隔厚度与对照组患儿相比增加，且差异具有统计学意义，从而表明使用高剂量地塞米松可增加BPD患儿心肌肥厚的患病风险。
本Meta分析存在以下局限性：（1）所纳入研究使用的糖皮质激素种类多样：6项RCT [10-11, 13, 18-19, 22]应用氢化可的松；3项RCT [9, 16-17]应用布地奈德；4项RCT [7-8, 20-21]应用地塞米松；2项RCT [12, 15]应用丙酸倍氯米松；1项RCT [14]应用丙酸氟替卡松。（2）激素使用剂量及疗程不一；（3）随访时间范围差别较大。
综上所述，本Meta分析显示，早产儿早期（生后2周）应用糖皮质激素对于预防BPD有一定疗效，但同时存在一些不良反应。目前尚不推荐在此人群中使用糖皮质激素，需要进一步研究确定糖皮质激素的给药方式、疗效与安全性，尤其需注意高血糖、高血压、肠穿孔等不良反应的发生。
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