系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是以多脏器受累、血清中多种自身抗体阳性为特点的自身免疫性疾病，其中肾脏被认为是最常受累的器官。随着SLE诊治水平的不断提高，患者生存期不断延长，SLE的一些较为少见的脏器并发症，如肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension），因其严重影响患者的心功能和生存期日益受到重视。成人确诊肺动脉高压的金标准是通过右心导管检查，得到静息状态下平均肺动脉压（mPAP）≥25 mm Hg^[1]。但依据该标准，每位患者都需进行右心导管这一有创性检查，且参考数据为成人数据，直接应用于儿科有困难。考虑到目前尚无专用于儿童肺动脉高压的诊断标准，对于儿童的相关研究也比较少，故本文采用广义上的肺高压（pulmonary hypertension, PH），即超声心动图提示肺动脉收缩压≥40 mm Hg^[2]，通过对15例合并PH的儿童SLE病例进行回顾性分析，探讨SLE合并PH（SLE-PH）儿童患者的临床特点、与PH相关的临床症状以及PH对预后的影响等，以提高对该疾病的认识。

收集1998年12月至2016年7月在北京协和医院住院诊断为SLE-PH的儿童患者的临床资料，对资料完整的全部15例进行分析。所有患者均符合美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准^[3]。

静息状态下，彩色多普勒超声心动图显示肺动脉收缩压≥40 mm Hg，并且除外心脏瓣膜病变、间质性肺病、肺血栓栓塞等病史者，诊断为PH^[2]。

通过填写表格的形式收集资料，核对后输入计算机数据库。内容包括人口学特征、临床表现及体征、SLE受累系统评估、自身免疫性抗体以及SLE活动指标如血沉、补体等实验室检查结果、超声心动图检查结果、治疗及用药情况等。在诊断PH的同时评定同期的SLE疾病活动指数（SLEDAI）。

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料用中位数（四分位数间距）[M（QR）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用例数和百分率（%）表示，组间比较采用Fisher精确概率检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。

15例SLE-PH患儿中，男2例，女13例。SLE起病年龄中位数为12.5岁（范围：7~16岁），诊断PH时的年龄中位数为16.0岁（范围：10~17岁）。从最初起病到确诊PH的间隔时间中位数为2.0年（范围：0.2~7年），从SLE的确诊到PH诊断的间隔时间中位数为0.1年（范围：0~6.5年）。15例患者静息状态下的肺动脉收缩压中位数为60 mm Hg（范围：42~101 mm Hg）。

15例SLE-PH患者中，SLE方面的表现包括：蝶形红斑10例，口腔溃疡及肢端溃疡4例，脱发1例，关节炎7例，肾脏损害9例，血液系统损害8例；PH方面的表现包括：WHO心功能1级7例，2级5例，3级2例，4级1例，超声心动图示中量以上心包积液4例，右室内径28±8 mm，右房内径33±8 mm。15例患儿诊断PH时的SLEDAI评分为10±5分。雷诺现象见于40%的患儿，与呼吸困难、乏力等共同成为SLE-PH患儿最常见的临床表现，其他症状和体征的病例分布见表 1。15例患儿的抗核抗体均为阳性，60%的患儿出现抗dsDNA抗体阳性，但抗RNP抗体阳性者只有1例。

表 1

表 1 SLE-PH患儿的临床症状及实验室指标 （n=15）

表 1 SLE-PH患儿的临床症状及实验室指标 （n=15）

本研究以肺动脉收缩压70 mm Hg为界，将病例分为两组，即轻-中度PH和重度PH组^[4-5]。可以看出，与轻-中度PH组相比，重度PH组患儿的右室扩张等超声心动图表现更重，血尿酸、红细胞分布宽度等反映微小动脉痉挛的指标更高，而两组患者的SLE活动指标如补体C3、C4、血沉水平，以及抗dsDNA阳性率等差异无统计学意义，见表 2。

表 2

表 2 轻-中度和重度PH患儿的SLE活动指标及超声心动图表现的比较

表 2 轻-中度和重度PH患儿的SLE活动指标及超声心动图表现的比较

诊断PH后中位随访时间8.0年（范围：0.5~18.1年）。除了强心、利尿、抗凝等基础治疗外，有13例患儿应用激素及免疫抑制剂治疗；1例急性血管反应试验阳性患儿应用钙离子通道拮抗剂；2例患儿应用靶向药物治疗（波生坦31.25 mg，每日2次，或他达拉非10 mg，每日1次）。随访过程中有2例患儿死亡，其中1例确诊SLE-PH时WHO心功能4级，另1例确诊时WHO心功能3级，死因均为呼吸循环衰竭。其他患儿病情平稳，表现为心功能分级、超声心动图各指标、血流动力学指标等未见明显加重，规律门诊随诊。

在以成人为对象的研究中，研究类型不同，SLE患者发生PH的几率也有所不同：回顾性研究显示的数据约为0.5%~6%，而前瞻性研究则更高，达9%~14%^[6]。一项关于1980例中国成人SLE患者的大样本调查研究显示，我国SLE-PH患病率约为3.8%^[7]，远低于SLE血液系统受累（56.1%）、SLE关节受累（54.5%）、狼疮性肾炎（47.4%），甚至低于神经精神性狼疮（4.8%）^[8]。巴西一项基于800余例患儿的多中心回顾分析则显示，儿童患者中SLE-PH大约占2%^[9]。但从本课题组此前对儿童结缔组织病合并PH的研究来看^[10-11]，由于认识不足等原因，儿童SLE-PH的发生和漏诊情况可能被大大低估了。

SLE-PH是一种严重影响患者生活质量和预后的疾病。一旦罹患PH，SLE患者的生活质量和生存时间将受到严重影响，PH已成为导致SLE患者死亡的重要原因。如北京协和医院曾经分析近30年来住院的成人及儿童SLE患者的死亡原因，发现SLE-PH是继神经精神性狼疮、狼疮性肾炎后，导致SLE患者死亡的第3位原因。而在病程超过3年的SLE住院患者中，PH高居死因首位^[12]。基于这些原因，SLE-PH应当引起更多的重视。

从本研究结果可见，儿童SLE-PH患者从最初起病到诊断PH、从诊断SLE到诊断PH的间隔时间跨度较大，从半年以内到6~7年不等（成人患者从诊断SLE到诊断PH的时间往往更长，平均即达5年左右^[13]）。值得注意的是，多数患者在诊断PH时并无典型的临床症状^[9]，这使其更容易被漏诊，或误诊为其他风湿病；由于肺部受累的症状隐匿，部分患者得不到及时诊断和合理治疗。因此对于首次确诊的SLE，儿科风湿免疫医师应在相关科室的协助下掌握PH的病情评估。

此前有研究表明，SLE病程较长是并发PH的一个独立危险因素^[13]。心悸、活动后气短等症状也是PH的提示，但只有不足30%的患者因出现了这些症状而确诊^[7]。本研究的15例患儿当中有6例（40%）出现雷诺现象，提示雷诺现象是儿童SLE-PH的常见临床表现。既往也有文献报道雷诺现象与SLE-PH密切相关^[14]。分析原因，可能是雷诺现象主要源于肢端细小动脉的痉挛收缩，而肺部的细小动脉也可发生类似改变（即肺部的雷诺现象），逐渐引起肺小动脉慢性闭塞，进而导致PH。同样地，SLE患儿如有心脏、肾脏等处的细小动脉挛缩表现，也应警惕PH的发生^[15-16]。还有人提出，抗RNP抗体阳性^[13]、血栓栓塞事件^[17]等可能与SLE-PH有关联。但血栓栓塞在儿童患者中普遍认为比较少见^[9]；抗RNP抗体阳性在儿童结缔组织病并发PH，包括SLE-PH中虽有报道^[18-19]，但本研究对所有15例SLE-PH患儿进行检测，结果只有1例在确诊时存在抗RNP抗体阳性，因此对抗RNP在儿童SLE-PH患者中的早期提示意义还需进一步积累资料。总之，SLE病程较长、存在雷诺现象等，均为儿童SLE并发PH的提示线索，对于这些患儿应重视PH早期筛查，为早期诊断、早期治疗提供机会。

对于怀疑PH的患者，将超声心动图肺动脉收缩压设定为≥40 mm Hg被认为是最好的诊断标准^[2]。对SLE-PH患儿除了超声心动图检查，还应重视综合评估。根据2015年欧洲心脏病学会的更新版指南^[20]，包括SLE在内的结缔组织病所致的PH属第1大类动脉型PH。但由于SLE的复杂性，不同发病机制引起的PH，其病理生理学类型可能并不完全相同^[8]。例如SLE继发心脏瓣膜病变（如SLE所致的心内膜炎）可引起左心疾病导致的PH（指南推荐的PH分类第2大类），SLE继发肺间质病变可引起低氧血症导致的PH（指南推荐的PH分类第3大类），SLE继发肺血栓栓塞可引起慢性血栓栓塞导致的PH（指南推荐的PH分类第4大类）。因此在早期筛查出高危患儿之后，还应根据情况进行右心导管、胸部CT、肺通气灌注显像、肺功能等全面的检查和评估，以真正明确诊断。

SLE-PH患儿开始治疗的时机，对预后起着决定性作用。治疗越早，心功能受损越小，患儿远期预后也就更好。除了治疗原发病SLE，PH的治疗主要包括支持治疗（避免过度体力劳动，适当限制入量，使用强心剂、利尿剂、必要时抗凝），合理使用钙离子通道拮抗剂缓解血管痉挛，以及免疫抑制治疗等^[21-22]。有研究表明，针对病程相对短，病情进展较快，但无明确右心衰竭表现的早期PH，免疫抑制治疗将使患者获益最大^[23]。而如果到了WHO心功能分级Ⅲ~Ⅳ级，往往也就丧失了早期治疗的机会。本研究中2例死亡患儿在确诊SLE-PH时，心功能均为Ⅲ~Ⅳ级也印证了这一点。近20年来，随着对PH病理生理机制认识的不断深入，PH的靶向药物包括前列环素及其类似物，内皮素受体拮抗剂，5型磷酸二酯酶抑制剂等^[24-25]，也得到了越来越多的应用。

SLE-PH患者多预后不良^[26]。有报道显示，初诊后2年内的病死率为25%~50%^[27]。但有研究表明，与成人SLE-PH往往是疾病晚期不可逆损害的表现不同，SLE-PH在儿童患者中有时是可逆的，甚至多达半数患儿经过治疗有所缓解^[9]。本研究15例患儿在0.5~18.1年的随访中，13例患儿治疗后病情平稳。以上研究结果提示，对于SLE-PH患儿，早期积极合理治疗，包括及时加用PH靶向药物延缓肺血管和右心重构，可改善患儿预后。

本研究发现，PH的轻重程度与反映SLE疾病活动度的指标（如补体C3、C4、ESR水平，抗dsDNA阳性率等）似乎并无明显关联，这可能与样本例数少有关。但结合此前也有类似的研究结果^[13]，提示PH或许并不完全反映SLE病情活动。

总之，对于SLE患儿，特别是病程较长、有心悸或活动后气短等症状、病史中出现雷诺现象的患儿，需考虑到合并PH的可能，应重视肺动脉压的早期筛查，不应由于肺部症状隐匿而忽略相关的病情判断。对SLE合并PH的患儿，不可由于SLE无明显活动而对PH诊治掉以轻心，而应根据情况及时进行右心导管、胸部CT、肺通气灌注显像、肺功能等全面的检查和评估，以便尽早进行合理治疗，改善预后。