中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）是指由下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA）功能提前启动而导致女孩在8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征的一种内分泌疾病，女性发病率为男性的10倍^[1]。目前对CPP诊断虽已达成了专家共识，但对于诊断标准尚存在一些争议。过去认为基础黄体生成素（luteinizing hormone, LH）对女性CPP并无诊断价值^[2]。随着检测方法的进步，免疫化学发光法（immunochemiluminometric assays, ICMA）相比免疫荧光分析法（immunofluorometric assay, IFMA）能更精确地检测到正常青春期前低水平的LH和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）^[3]。因此，近年来认为基础LH检测对于女性CPP诊断具有一定的意义，特别是作为初筛手段时^[4]。但不同文献报道的基础血清LH截点值各不相同。本研究旨在探讨基础血清LH对女性CPP的诊断价值及其截点值，为CPP诊疗工作提供一定的理论参考。

选取四川大学华西第二医院儿科2014~2015年诊断性早熟并行基础性激素检测及性激素激发试验的女性患儿279例，其中CPP 175例，按照确诊时骨龄又将CPP组分为3个亚组：骨龄7.0~9.0岁的25例，9.0~11.0岁的122例，> 11.0岁的28例；诊断为单纯乳房早发育（premature thelarche, PT）的104例。

女性CPP的诊断符合以下标准^[5]：（1）女性8岁前出现第二性征发育；（2）线性生长加速即年生长速率高于正常；（3）骨龄超过实际年龄1岁或以上；（4）盆腔B超显示子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径 > 4 mm的卵泡；（5）HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。

PT即8岁前出现乳房发育等青春期开始的症状，不伴有其他性发育征象，无生长加速和骨龄提前，不伴有阴道流血，血清促性腺激素水平尚达不到诊断CPP的水平^[5]。

排除标准如下：肿瘤或占位性病变，如下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿；中枢神经系统感染；获得性损伤，如外伤、术后、放疗或化疗；先天发育异常，如脑积水、视中隔发育不全等；先天性肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等外周性性早熟，先天性甲状腺功能减低症等。

所有患儿均行体格生长评价，并确定乳房、阴毛分期；行骨龄检查，以及子宫及其附件B超和下丘脑垂体MRI；均于早晨8 : 00~10 : 30静息30 min后空腹抽取静脉血，采用ICMA方法检测基础血清LH、FSH以及泌乳素、人绒毛膜促性腺激素、雌激素、游离甲状腺素、促甲状腺素等激素水平，以及甲胎蛋白含量。

参照《小儿内分泌学》^[6]进行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验：患儿清晨清醒、空腹状态静脉注射戈那瑞林（gonadorelin，2.5 μg/kg，不超过100 μg），于注射前及注射后30 min、60 min、90 min、120 min抽血，采用ICMA法测定LH和FSH值。

采用统计学软件SPSS 21.0进行数据处理。偏态分布计量资料用中位数四分位数[P₅₀（P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用例数表示，组间比较采用卡方检验；采用Spearman秩相关分析；采用ROC曲线确定基础血清LH、FSH值，以及GnRH激发试验的LH峰值、FSH峰值对CPP的诊断价值。P < 0.05为差异有统计学意义。

CPP组的骨龄，基础LH、FSH，以及LH峰值、FSH峰值、LH/FSH峰值较PT组明显升高（P < 0.01），见表 1。

表 1

表 1 CPP组与PT组的骨龄和激素水平比较[P50（P25，P75）]

表 1 CPP组与PT组的骨龄和激素水平比较[P50（P25，P75）]

CPP组基础LH的曲线下面积（AUC）为0.758（95%CI：0.613~0.898），FSH的AUC为0.592（95%CI：0.435~0.748）；LH峰值的AUC为0.913（95%CI：0.842~0.983），FSH峰值的AUC为0.510（95%CI：0.305~0.715），以基础LH和LH峰值诊断效果较好。见图 1。基础LH在0.45 IU/L时Youden指数最大，灵敏度为0.667、特异度为0.80，见表 2；LH峰值在9.935 IU/L时Youden指数最大，灵敏度为0.748、特异度为1。

图 1 CPP组基础LH、FSH以及LH峰值、FSH峰值的ROC曲线

表 2

表 2 基础LH诊断CPP的灵敏度和特异度

表 2 基础LH诊断CPP的灵敏度和特异度

CPP按照确诊时骨龄分为7.0~9.0岁，9.0~11.0岁，> 11.0岁3个亚组，各亚组基础LH的AUC分别为0.815、0.731、0.971（95%CI分别为0.607~1.000，0.563~0.899和0.903~1.000），均大于0.7，以骨龄 > 11.0岁组的AUC最大，见图 2~4。骨龄7.0~9.0岁组在LH为0.25 IU/L时Youden指数最大（0.609），灵敏度为0.609、特异度为1；骨龄9.0~11.0岁组在LH为0.45 IU/L时Youden指数最大（0.424），灵敏度为0.646、特异度为0.778；骨龄 > 11.0岁组在LH为0.95 IU/L时Youden指数最大（0.923），灵敏度为0.923、特异度为1。

图 2 骨龄7.0~9.0岁CPP亚组基础LH的ROC曲线

图 3 骨龄9.0~11.0岁CPP亚组基础LH的ROC曲线

图 4 骨龄 > 11.0岁CPP亚组基础LH的ROC曲线

基础LH值与LH峰值成正相关（r=0.440、P < 0.01），见图 5；基础LH截断值（ > 0.45 U/L）与LH峰值截断值（ > 9.935 U/L）的诊断阳性率比较提示，基础LH与LH峰值对于CPP诊断的阳性率相同（P > 0.05），见表 3。

图 5 基础血清LH与LH峰值的Spearman秩相关散点图

表 3

表 3 基础LH与LH峰值的阳性检出情况比较（例）

表 3 基础LH与LH峰值的阳性检出情况比较（例）

黄体生成素是腺垂体嗜碱性粒细胞分泌的一种促性腺激素，为下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）重要的中间环节，可与卵泡刺激素协同作用维持卵巢的正常月经周期、促进排卵及黄体形成，也受下丘脑促性腺激素释放激素的调节，从而维持正常的性腺功能。HPGA提前启动导致CPP，而HPGA启动可通过GnRH激发试验的LH峰值及LH/FSH峰值之比反映出来。GnRH激发试验是目前诊断女性CPP的关键，但需要多次抽血，繁琐、耗时，患儿及家长依从性差，临床应用受到限制。CPP虽为下丘脑-垂体-性腺轴的提前启动，但其实质发育进程与正常青春期发育进程一致。Neely等^[3]曾指出，基础LH随青春期的发育进程逐步升高，青春前期女性的基础LH < 0.15 IU/L，11~13岁的青春晚期女孩基础LH > 0.3 IU/L。Junqueira等^[7]指出，基础血清LH≥0.2 IU/L即提示下丘脑-垂体-性腺轴的启动。Uçar等^[8]指出生长速度和基础血清LH≥0.3 IU/L对于评价青春期是否提前有意义。因此，基础LH对诊断CPP具有一定的意义。Neely等^[9]研究表明，基础LH > 0.1 IU/L时，对CPP诊断的灵敏度和特异度可达94%和88%，提示基础LH可以作为GnRH激发试验的筛选依据。Lee等多名学者^[10-13]的研究也得出相似结论。梁进涛等^[14]研究还证实，基础LH值对于CPP的诊断价值大于基础FSH及LH峰值/FSH峰值。本研究采用ICMA法检测基础LH、FSH，并与GnRH激发试验的LH峰值、FSH峰值进行对照，探讨其对女性CPP的诊断价值及其诊断截点。结果显示，CPP组的基础LH、FSH，以及LH峰值、FSH峰值、LH/FSH峰值之比较PT组明显升高，以基础LH和LH峰值诊断效果较好，并且基础LH在0.45 IU/L时Youden指数最大，灵敏度为0.667、特异度为0.80；LH峰值在9.935 IU/L时Youden指数最大，灵敏度为0.748、特异度为1。提示基础LH可作为诊断女性CPP的重要线索。结果还显示，基础LH对于骨龄 > 11.0岁女性CPP患儿的AUC诊断价值较大，其次为骨龄7.0~9.0岁组。提示对于这两个骨龄段的疑似CPP患儿，可以采用相应的基础LH辅助诊断。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组^[5]强调，仅仅依据LH/FSH > 0.6，而忽略LH峰值≥5 IU/L，易造成女性CPP的误诊。本研究结果LH峰值截点取值在9.935 IU/L时诊断价值高，与之相符。而且结果还显示基础LH与LH峰值呈正相关，基础LH与LH峰值对于CPP诊断的阳性率相同，进一步说明基础LH对于CPP诊断的价值，并可作为女性CPP治疗随访的指标。

值得注意的是，基础LH、FSH在夜间分泌，随着青春期进展逐步发展为24小时分泌^[1]；而Carel等^[15]提出，50%左右TannerⅡ期女性的基础LH值在青春期前水平。因此，根据基础LH进行CPP初筛需谨慎结合临床症状及其他相关检查。

综上所述，基础LH可以作为诊断CPP的初筛指标，在不同骨龄阶段均有一定的诊断价值，并可作为治疗随访的指标。