IgA血管炎(immunoglobulin A vasculitis, IgAV)既往称之为过敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura, HSP),好发于学龄前及学龄期儿童,多在冬春季发病[1-2]。它是儿童最常见的由免疫复合物介导的小血管炎,以IgA沉积于血管壁和肾小球系膜为特征,累及皮肤、消化道、关节、肾脏等多个器官[3]。IgAV的诱发因素复杂多变,包括食物、药物、感染、疫苗等[4]。流行病学调查发现,30%~65%的IgAV患者有前驱上呼吸道感染史,感染是IgAV的重要诱发因素,病原体包括细菌、病毒、原虫等[1, 4]。
虽然大部分IgAV是散发病例,但IgAV的家族聚集性也曾被报道[5]。迄今为止,为了找出IgAV易感基因,进行了家族性病例的全基因组关联研究,筛选出的易感基因有很多[4, 6]。在遗传易感性因素基础之上,免疫学机制也参与IgAV发病,但确切的机制不完全清楚,以下对近年有关IgAV免疫学发病机制的研究进行综述。
1 体液免疫 1.1 免疫球蛋白IgA及其异常糖基化研究发现,IgAV病人急性期血清IgA水平升高;组织活检可见IgA沉积[7-8]。IgA沉积于肾脏组织伴肾脏损害时,患者可出现血尿、蛋白尿,则称之为IgAV肾炎(IgA-vasculitis with nephritis, IgAVN)。丁艳等[9]发现IgAVN患儿的血清IgA水平升高更为显著,提出IgAV患者的血清IgA水平可能预测肾损害发生[10]。
B细胞根据其表面分子类型可分为不同的亚群。激活的B细胞可以分化为CD38+浆细胞,产生抗体和多种细胞因子。Hu等[11]发现,IgAVN患者存在新型B细胞亚群,并将其定义为CD38+CD19+B细胞。IgAVN患者的肾小球系膜区存在IgA免疫复合物沉积,血清IgA浓度和CD38+CD19+B细胞数呈正相关,CD38+CD19+B细胞数与24 h尿蛋白呈正相关、与肾小球滤过率呈负相关[11]。因此,CD38+CD19+B细胞可能参与IgAVN发病机制,而且可作为评价疾病严重程度的生物标记物[11]。
IgA分子存在IgA1和IgA2亚类,IgA1占血清IgA的80%~90%。IgA1重链的铰链区有5~6个与O相连的糖基化位点,但IgA2没有。IgAV中IgA1的铰链区出现异常糖基化。Kiryluk等[12]证实血清半乳糖缺陷IgA1(Gd-IgA1)水平在IgAV患儿中明显升高。异常IgA1末端的多聚糖,能被自身抗体识别,引起IgA聚集,形成大分子免疫复合物。费文君等[13]研究发现,IgAV患儿血清异常糖基化的IgA1可能通过caspase介导的凋亡途径诱发内皮细胞凋亡。
1.2 血浆IgE升高和嗜酸性粒细胞激活Pan等[14]对1 232例IgAVN患儿的研究发现,尿蛋白含量及蛋白尿持续时间和IgE水平呈正相关,推测可能与IgE介导的Ⅰ型超敏反应、毛细血管通透性增加、电荷屏障减弱有关,提出IgE增高是引起IgAVN蛋白尿的原因之一。Kawasaki等[15]发现,与IgAV无肾炎组相比,IgAVN组血清嗜酸细胞阳离子蛋白和IL-5的水平较高。陈瑜等[16]也发现IgAVN患者血清嗜酸细胞阳离子蛋白升高。因此,嗜酸性粒细胞激活、血清嗜酸细胞阳离子蛋白增高可能在IgAVN的发生发展中起重要作用。
1.3 自身抗体以IgA为主的免疫复合物沉积被认为是IgAV特异性的病理改变,但也发现其他一些自身抗体与IgAV发病有关。
抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, ACLA)、狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LAC)等,是一组与蛋白磷脂抗原发生免疫反应的特异性抗体,有IgG、IgM和IgA三种类型。Liu等[17]研究发现,426例IgAV患儿中有46例存在中枢神经系统受累,这部分患儿血清和脑脊液的LAC和ACLA明显升高,推测抗磷脂抗体水平升高与IgAV的中枢神经系统受累相关。
有报道IgAV患者的IgM类抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物(anti-PSPT)抗体阳性[18]。Kimura等[19]发现IgAV患者中存在肾损害者IgA类抗心磷脂抗体水平升高,有消化道症状者IgM类anti-PSPT水平增高。
抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)直接作用于中性粒细胞胞浆,包括抗蛋白水解酶-3抗体和抗髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)抗体。Yu等[20]报道一例76岁新月体性IgAVN患者,在肾小球系膜区和毛细血管下有IgA沉积,以及MPO-ANCA阳性。
2 细胞免疫及炎性因子一些促炎细胞因子参与IgAV发生,刺激内皮细胞产生趋化因子,诱导内皮细胞的粘附分子表达,促使粘附分子粘附于血管内皮,吸引白细胞向炎症部位募集[21-22]。在IgAV中存在辅助性T淋巴细胞(helper T cells, Th)亚群Th1/Th2的失衡,且Th2占优势[14]。
2.1 Th1相关细胞因子IFN-γ是由Th1细胞分泌的细胞因子,不仅可以活化Th1细胞,还可以抑制Th2细胞分化。有学者发现,IgAV急性期IFN-γ水平明显降低,使CTL和NK细胞活性降低,以及对外来抗原的清除能力下降,从而导致免疫应答异常和免疫损伤[23]。IL-2是T细胞生长因子,对T细胞增殖分化有重要作用。IgAV患儿血清IL-2水平下降,T细胞数量也下降[14]。
2.2 Th2相关细胞因子IgAV患者存在Th2活化及其细胞因子水平升高,且Th2细胞的转录因子GATA-3(GATA-binding protein 3)表达水平也升高。Luo等[24]研究证实,GATA-3 mRNA表达增加导致Th1/Th2平衡向Th2免疫移动,IgAV患者的IL-4、IL-6水平增高,且IL-4水平增加与CD4+T细胞中组蛋白H3高乙酰化呈正相关,而组蛋白的异常修饰可能导致IL-4启动子染色质构型更开放,从而促进IL-4基因转录。
Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)是涉及跨膜信号转导的一类细胞表面受体,它能够直接识别和结合病原体相关分子模式,然后在宿主细胞中引发信号转导。髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MYD88)是TLR信号通路中的关键衔接分子和下游信号转导的关键靶分子。Chang等[25]发现,IgAV患儿的血清IL-4、IL-17、TLR6蛋白和MYD88 mRNA表达水平均显著升高,且TLR6的表达与血清IL-4、IL-17、MYD88 mRNA表达呈显著正相关。另外,还发现IgAV患儿的TLR2和TLR4表达也升高,并与血清IL-4、IL-6水平呈正相关,TLR2和TLR4的过表达可导致IgAV患儿肾脏损害[26]。单核吞噬细胞的TLR激活后通过MYD88依赖性信号转导途径激活转录因子如干扰素调节因子3、7和NF-κB等,促进细胞因子的合成和T细胞活化,上调Th2和Th17的免疫应答以介导IgAV的免疫发病机制[27]。
最近,Chen等[28]报道IgAV患者的内皮细胞大量表达高迁移率族蛋白B1(human high-mobility group box-1, HMGB1),推测HMGB1在IgAV的发病机制中可能起到重要作用。Kimura等[19]研究显示,IgAV急性期的血清IL-6水平增高。而IL-6可引起血管内皮细胞的增殖和迁移,促进B细胞增殖及抗体生成增加并沉积于肾小球系膜区;还能刺激Th2细胞活化增殖,使肾小球系膜区组织增生及纤维化,导致肾功能损害和IgAVN[26, 29]。
有研究表明,人脐静脉内皮细胞经活动期IgAV患儿的血清干预后,IL-8和TNF-a水平明显升高,提示IgAV患儿的IgA抗内皮细胞抗体可与内皮细胞结合,并通过MEK/ERK信号通路刺激内皮细胞产生IL-8[30-31]。IL-8主要对中性粒细胞产生强烈的趋化和激活作用,使中性粒细胞组织浸润并释放活性产物,导致炎症反应。IL-8基因多态性对IgAV发生发展的影响尚存在争议。有研究表明,IL-8基因+2767 G/A的等位基因A可增加IgAV肾损害的发生风险[32];而IL-8基因+781 C/T的多态性与IgAV易感性则无明显相关性[33]。
TNF-a是重要的前炎性细胞因子,可刺激内皮成纤维细胞或肾小球系膜细胞有丝分裂和血管形成,诱发细胞间粘附分子1升高,并引起肾小球屏障受损、通透性增加,导致蛋白尿发生[21]。最近,Ding等[34]观察到TNF-α(+308G/A)基因多态性与儿童IgAV相关,TNF-α的A/A纯合性可能是IgAV的遗传诱发因素,启动子中的308A等位基因载体与启动子的高活性相关,可以增加体内TNF-α的产生。
2.3 Th17细胞和IL-17Th17/Treg失衡也与IgAV发病密切相关[35]。Th17细胞通过产生IL-17在自身免疫性疾病的发生发展中起重要作用。IL-17可促进趋化因子和其他炎性细胞因子的表达。Th17细胞比例及IL-17水平在IgAV患者中明显升高[22]。IgAV患儿肾活检标本中IFN-γ和IL-17表达也明显升高;并且与肾脏受累严重程度相关[36]。
Yang等[37]发现,调节性B细胞在IgAVN中明显减少,并且与Th17/Treg成负相关,推断调节性B细胞可能通过调节Th17/Treg平衡参与IgAVN的发病。
2.4 其他细胞因子Midkine(MK)是一种肝素结合生长因子,可促进炎症细胞组织浸润,诱导促炎细胞因子、细胞外基质成分和金属蛋白酶的表达。Su等[38]研究表明,IgAV患儿急性期的血清MK水平增高,与IL-4、IL-6、IL17A水平呈正相关,且肾脏受累患儿的MK水平高于无肾脏受累者,推测MK可通过对促炎细胞因子的调节参与IgAV的发病,MK水平检测对于IgAV的诊断和IgAVN的预测有帮助。
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)活性增高引起细胞外基质加速分解,可引起严重的风湿性疾病和系统性血管炎[39]。IgAV急性期的血清MMP-2和MMP-9活性均明显升高[40]。Shin等[41]研究也表明,急性期IgAV的MMP-9、MMP-10、MMP-13等明显升高。然而,Erol等[42]研究发现,血清MMP-9水平在IgAV、IgAVN和正常对照组之间的差异并无统计学意义,但是IgAVN组尿液中MMP-9水平显著升高,推测尿液MMP-9可能作为早期判断IgAV是否合并肾脏损害的生物标记物。IgAV易感性与MMP-9基因的4种单核苷酸多态性有关;IgAV患者rs17576的G等位基因出现频率较高,而rs2236416的A等位基因出现频率较低[39]。
3 补体系统补体系统有3种激活方式,分别是经典激活、旁路激活、凝集素激活。
Pentraxin 3(PTX3)是一种补体相关蛋白,与补体激活的经典途径相关。Ge等[43]研究发现,血浆PTX3浓度在IgAV、IgAVN患儿明显升高,以IgAVN患儿更高;PTX3与C反应蛋白(CRP)、尿微量蛋白呈正相关。Yüksel等[44]研究也认为,IgAV患者的PTX3浓度升高可能导致肾损。因此,PTX3可能作为预测IgAV肾损害的生物标记物。
最近,Yang等[45]研究发现,一部分补体通过旁路途径被激活,导致血浆C3a和C5a水平增高,特别是C5a激活皮肤小血管的内皮细胞参与IgAV发病。
凝集素途径可以通过IgA1或IgA2与甘露糖结合凝集素(mannan-binding lectin, MBL)的结合而激活[46]。Hisano等[47]研究发现,IgAVN患儿肾活检标本中肾小球系膜区IgA1/IgA2共沉积,也检测到补体成分和MBL,推测凝集素途径在IgAVN中可能促进了肾小球病变。
综上所述,IgAV发病可能是在遗传易感性的基础上,受到环境或者前驱感染的病原体刺激,激活体内适应性免疫系统,特异性抗体与异常糖基化的IgA1结合,在体液及细胞免疫的相互作用之下,导致皮肤、消化道、肾脏等小血管壁IgA1免疫复合物沉积及炎性细胞浸润。
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