胎膜早破（premature rupture of membranes, PROM）指临产前发生的胎膜破裂，是妊娠晚期常见并发症，主要与胎膜本身结构异常、生殖道感染、羊膜腔压力增高、胎膜受力不均匀等多种因素有关，发生率约为10%~12.4%^[1-2]。PROM时间是指从胎膜破裂到分娩的间隔时间^[3]。这期间孕母可能发生一系列产科并发症，如绒毛膜羊膜炎（chorioamnionitis, CA）、羊水不足、胎盘早剥等，进而增加新生儿感染、脑损伤等并发症的风险^[3-4]。PROM是诱发早产的主要因素，但关于PROM时间是否对早产儿预后造成影响尚不清楚。虽有少量文献报道PROM时间延长是孕母CA增加的危险因素，但其对早产儿结局的影响尚有争议^[5-7]。本研究旨在通过对比不同PROM时间的妊娠结局，了解破膜时间延长对母婴的影响，以期为合理处理PROM提供理论依据，改善母婴预后。

以2014年1~12月在四川大学华西第二医院产科出生的441例早产儿及其母亲（387例）为研究对象。纳入标准：产妇均进行胎盘病理检查，且新生儿出生胎龄为19⁺¹周~36⁺⁶周。排除标准：新生儿严重染色体异常或发育畸形，入院后24 h内死亡及临床资料不完整者。根据孕母是否有胎膜早破分为3组：无PROM者为对照组（104例），PROM时间 < 72 h组（90例）及≥72 h组（193例）。记录产妇及其新生儿的一般情况、并发症、临床表现、检查及检验结果、治疗措施等数据。

（1）PROM^[8]：产妇临产前发生阴道流液，pH试纸碱性变色；没有阴道流液的可疑病例经窥阴器检查见后穹窿有液体或手触宫颈口有羊水流出。（2）CA^[9]：以胎盘及脐带组织病理检查为标准，绒毛膜、羊膜或脐带任一组织存在炎性细胞浸润，中性粒细胞浸润 > 5/HP，程度分三度，轻度：< 10个/HP；中度：10~30个/HP；重度：> 30个/HP。（3）羊膜腔感染（intraamniotic infection, IAI）^[10]：满足以下至少两个条件，发热（ > 38.0℃）、羊水污染（包括羊水异味）、外周血WBC升高（ > 15×10⁹/L）、CRP升高（ > 8 mg/L）、PROM时间 > 18 h、生殖道病原菌培养阳性；排除孕母其他全身感染性疾病。（4）入组患儿的先天性感染、早发型败血症（EOS）、肺炎、窒息、呼吸窘迫综合征（RDS）、支气管肺发育不良（BPD）、颅内出血（IVH）、动脉导管未闭（PDA）、早产儿视网膜疾病（ROP）的诊断分别依据《实用新生儿学》第四版诊断标准^[11]。（5）病原菌阳性：包括住院期间血、痰等标本中培养出条件致病菌。

采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。定性资料采用百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验、Fisher确切概率法。非正态分布的计量资料采用中位数四分位数间距[P₅₀（P₂₅，P₇₅）]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用Mann-Whitney U检验。独立危险因素分析采用二分类logistic回归模型进行分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

孕母年龄16~44岁，平均30±5岁；分娩时孕周为19~36周，平均33.0±2.4周。283例（73.1%）发生PROM，其中破膜时间≥72 h的有193例（49.9%），破膜时间 < 72 h的90例（23.3%）。孕母CA的发生率为84.8%（328/387）。对照组（无PROM者）、破膜时间≥72 h及破膜时间 < 72 h三组孕母妊娠糖尿病、高血压/子痫前期、肝内胆汁淤积症、多胎、轻度CA的发生率以及体外受精联合胚胎移植（in vitro fertilization, IVF）所占比例的差异无统计学意义（P > 0.05）；与对照组和破膜时间 < 72 h组相比，破膜时间≥72 h组的35岁以上产妇所占比例、脐血管炎的发生及产前抗生素应用的比例明显较多，差异均有统计学意义（P < 0.05）；破膜时间≥72 h组中-重度CA的发生率高于对照组（P < 0.05），但与破膜时间 < 72 h的差异无统计学意义（P > 0.05）；与对照组相比，破膜时间 < 72 h组剖宫产的发生率较低，产前抗生素的应用较多，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。破膜时间≥72 h组娩出的早产儿出生体重（1 877±528 g）低于对照组（2 103±617 g）及破膜时间 < 72 h组（2 088±592 g），差异有统计学意义（P < 0.05）；出生胎龄（32.4±2.0周）小于对照组（34.0±2.4周），差异有统计学意义（P < 0.01），但与破膜时间 < 72 h组（32.9±2.7周）的差异无统计学意义（P > 0.05）。

表 1

表 1 三组间孕母一般情况的临床分析[n（%）]

表 1 三组间孕母一般情况的临床分析[n（%）]

无PROM、破膜时间≥72 h以及 < 72 h三组娩出的早产儿EOS、窒息、RDS、BPD、PDA、ROP、CRP升高、病原菌阳性率以及放弃治疗/死亡发生率的差异无统计学意义（P > 0.05）；破膜时间≥72 h组的肺炎、IVH的发生率高于对照组及破膜时间 < 72 h组（P < 0.01），先天性感染的发生率及住院天数高于对照组（P < 0.01），但与破膜时间 < 72组的差异无统计学意义（P > 0.05）；与对照组相比，破膜时间 < 72 h组先天性感染、IVH的发生率较高，差异具有统计学意义（P < 0.05）。见表 2。多因素回归分析显示，破膜时间≥72 h是早产儿肺炎、IVH的独立危险因素，见表 3~4。

表 2

表 2 胎膜早破时间与早产儿结局的关系[n（%）或P50（P25，P75）]

表 2 胎膜早破时间与早产儿结局的关系[n（%）或P50（P25，P75）]

表 3

表 3 早产儿肺炎影响因素的logistic回归分析（n=200）

表 3 早产儿肺炎影响因素的logistic回归分析（n=200）

表 4

表 4 颅内出血影响因素的logistic回归分析（n=254）

表 4 颅内出血影响因素的logistic回归分析（n=254）

PROM是诱发早产的主要因素，约占早产病因的30%~40%^[12]。本研究早产儿的母亲75.1%存在PROM。有研究表明，PROM时间与产妇感染及早产儿不良结局密切相关，尤其是破膜时间≥72 h^[5-7]。本研究破膜时间≥72 h组的产妇年龄 > 35岁者明显多于无PROM者及 < 72组，提示高龄产妇发生PROM且破膜时间长的风险较大，与Hackenhaar等^[13]报道一致。此外，本研究产妇CA的总发生率为84.8%，中-重度CA、脐血管炎的发生率以破膜时间≥72 h组较高。提示破膜时间延长增加了产妇胎盘炎症发生的风险。而胎盘炎症严重程度增加，尤其是脐血管炎的发生率升高，是病原微生物通过胎盘及胎膜侵袭胎儿的病理学标志^[14-15]。PROM对胎儿及新生儿的影响主要与破膜时的孕周和破膜时间有关，而破膜时孕周与破膜时间一般呈负相关^[12]。本研究PROM时间≥72 h组的新生儿出生体重在3组间最低，出生胎龄小于对照组，但与 < 72 h组的差异没有统计学意义。可能该组产妇破膜时虽然孕周小，但保胎治疗时间长，因此新生儿出生胎龄与 < 72 h组的差异没有统计学意义。国内关于PROM的诊疗指南认为：破膜时孕周较小者，胎肺尚未成熟，若孕母无继续妊娠禁忌（如发生感染、胎儿窘迫等），应予以抗生素及糖皮质激素进行保胎治疗，延长孕周以改善胎儿结局^[15]。本研究≥72 h组产前抗生素及激素的应用率高于其他两组。

Lu等^[16]研究表明，PROM时间延长后，产妇宫腔感染发生率增加，病原微生物易通过胎盘进入胎儿体内，刺激炎症细胞因子产生，严重者可导致胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome, FIRS）。本研究显示，在PROM≥72 h组，作为FIRS诊断依据的胎盘脐血管炎的发生率显著升高，新生儿的先天性感染、肺炎、IVH发生率也明显较高。与文献一致。脐血管炎可增加新生儿感染及多种脏器损伤的风险，特别是神经系统^[17]。

研究表明，新生儿早期发生的感染主要是产妇宫腔内致病菌造成，因此PROM时间的延长可能增加病原菌逆行感染宫腔及胎儿的机会^[18]。新生儿先天性感染与母婴间病原体的垂直传播密切相关，病原体以病毒为主^[19]。本研究显示，随着PROM时间延长，先天性感染的发生几率上升，提示早产儿早期病毒性感染可能与破膜后宫内炎症的发生有关。此外，破膜时间≥72 h使早产儿肺炎发生风险增加了2倍以上。这可能与PROM使胎儿的肺易暴露于细菌及炎症产物，肺泡和肺间质被病原菌、内毒素和白细胞浸润有关，因此PROM产妇的新生儿大多有肺炎^[20]。但本研究中破膜时间对早产儿EOS的发生率没有明显影响，与Drassinower等^[21]的研究结果一致。关于PROM对EOS的影响尚有争议，有待进一步研究^[21-22]。

有报道，产妇的CA可降低其新生儿RDS的发生，但增加BPD的发生，这可能与孕母体内促炎症介质及前列腺素水平增加有关^[23-24]。动物实验也表明，孕母体内高浓度的炎症因子可促进胎儿肺成熟，同时也可引起肺泡结构破坏及肺血管受损^[24]。然而本研究PROM≥72 h组的RDS、BPD的发生率与其他组的差异没有统计学意义，提示PROM时间可能对新生儿肺发育没有直接影响。

PROM时间延长与孕母IAI的发生密切相关，而IAI也是早产儿脑损伤的重要危险因素，产前暴露于宫腔感染可能使胎儿脑部炎症细胞因子增加、血-脑屏障损伤，进而引起血浆蛋白外漏及少突神经胶质细胞损伤^[26]。研究发现，与无脑损伤早产儿相比，脑损伤早产儿的羊水、脐血及出生12 h内血清炎症因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等）明显增高^[25]。本研究的多因素回归分析显示，破膜时间≥72 h是早产儿IVH的独立危险因素；而且破膜时间≥72 h组的脐血管炎、中-重度绒毛膜羊膜炎的发生率均较高，推测破膜时间延长导致的宫腔感染可能引起早产儿IVH发生。

综上所述，PROM时间延长（≥72 h）与产妇胎盘炎症（包括中-重度CA、脐血管炎）的发生有关，而且是早产儿肺炎及IVH的独立危险因素。因此，对于PROM且破膜时孕周较小者，应密切监测母、婴感染相关的症状及实验室特点，尽早预防或治疗，以改善结局。