中国当代儿科杂志  2017, Vol. 19 Issue (8): 926-929   PDF    
引用本文
郑章乾, 吴冰冰, 章淼滢, 等. 反复纳差伴皮肤色素沉着2月余[J]. 中国当代儿科杂志, 2017, 19(8): 926-929.  
ZHENG Zhang-Qian, WU Bing-Bing, ZHANG Miao-Ying, et al. Recurrent anorexia and pigmentation of skin for more than two months in an infant[J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2017, 19(8): 926-929.   
反复纳差伴皮肤色素沉着2月余
郑章乾1, 吴冰冰2, 章淼滢1, 陆炜1, 罗飞宏1     
1. 复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科, 上海 201102;
2. 复旦大学儿科研究所, 上海 201102
收稿日期: 2017-02-06; 接受日期: 2017-04-12
作者简介: 郑章乾, 男, 硕士, 主治医师。
通信作者: 罗飞宏, 男, 主任医师。
摘要: 2月龄男性，新生儿期起病，存在肾上腺皮质功能减退、肝功能损害、肌酶显著增高、高脂血症、电解质紊乱等多系统损害，结合微阵列比较基因组杂交技术发现的X染色体短臂（Xp21.3-p21.1）8.7 Mb致病性拷贝缺失，确诊为复合型甘油激酶缺乏症（cGKD）。予氢化可的松替代和大剂量辅酶Q10联合左卡尼汀治疗，并随访4年。治疗1周患儿皮质醇水平即恢复正常，但肌酸肌酶、甘油三脂及转氨酶进行性升高，伴智力发育落后及肌力减退。cGKD又称Xp21邻近基因缺失综合征，症状包括甘油激酶缺乏所致的高甘油三脂血症以及先天性肾上腺发育不良（AHC）、杜氏肌营养不良（DMD）、智力发育迟缓（MR）等症候群。对于以先天性肾上腺皮质功能不全为表现的患儿，应注意监测血肌酸激酶及甘油三脂水平，必要时行基因检测以免误诊。
关键词：复合型甘油激酶缺乏症     微阵列比较基因组杂交技术     Xp21邻近基因缺失综合征     婴儿    
Recurrent anorexia and pigmentation of skin for more than two months in an infant
ZHENG Zhang-Qian, WU Bing-Bing, ZHANG Miao-Ying, LU Wei, LUO Fei-Hong     
Department of Pediatric Endocrinology and Inherited Metabolic Diseases, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China
Corresponding author: Luo F-H, E-mail:luo_fh@163.com
Abstract: A 2-month-old boy presented with adrenal insufficiency, impaired liver function, hypertriglyceridemia, significantly elevated creatine kinase and electrolyte disturbance. Microarray comparative genomic hybridization (aCGH) analysis test showed a pathogenic 8.7 Mb deletion in the short arm of chromosome X (Xp21.3 -p21.1) and confirmed the diagnosis of complex glycerol kinase deficiency (cGKD). He was treated with hydrocortisone, coenzyme Q10 and L-carnitine and was subsequently followed up for 4 years. His serum cortisol levels returned to normal one week later after treatment, but the serum creatine kinase, triglyceride and aminotransferase levels were progressively increased along with mental retardation and decreased muscular strength. cGKD is also named as Xp21 contiguous gene syndrome. The clinical manifestations of this disease include hypertriglyceridemia, congenital adrenal hypoplasia (AHC), Duchenne muscular dystrophy, and mental retardation. This case highlights the necessity to screen the serum triglyceride and creatine kinase levels in infants with suspected adrenal insufficiency.
Key words: Complex glycerol kinase deficiency     Array comparative genomic hybridization     Xp21 contiguous gene syndrome     Infant    
1 病例介绍

患儿，男，2月余。因反复纳差伴皮肤色素沉着2月余入院。患儿生后22天时因皮肤黄染伴纳差住院，查体发现皮肤暗黄；血常规白细胞12.4×109/L，中性粒细胞比例33.1%、淋巴细胞比例59.8%，余项正常；C反应蛋白正常；血钾8.0 mmol/L（参考值3.5~5.5 mmol/L），血钠125 mmol/L（参考值135~145 mmol/L），血钙、氯正常；肝功能：谷丙转氨酶（ALT）65 IU/L（参考值0~40 IU/L），谷草转氨酶（AST）76 IU/L（参考值0~40 IU/L），总胆红素（TB）175 μmol/L（参考值5~17 μmol/L）、直接胆红素（DB）139 μmol/L（参考值0~6 μmol/L）；肾功能无异常；肌酸激酶（CK）：19 949 IU/L（参考值25~200 IU/L），肌酸肌酶同工酶（CK-MB）：386 IU/L（参考值0~25 IU/ L）；甲状腺功能：总T3、T4及游离T3、T4均正常，TSH 11.28 μIU/mL（参考值0.25~7.31 μIU/mL）；促肾上腺皮质激素（ACTH）1 250 pg/mL（参考值0~46 pg/mL）；血皮质醇5 μg/dL（参考值5~ 25 μg/dL），睾酮160 ng/mL（参考值0~32 ng/mL）；17α-羟孕酮正常；肾素0.01 ng/mL（参考值0.13~1.94 ng/mL）。甲肝、乙肝、丙肝抗体均阴性。TORCH阴性。头颅MRI平扫未见明显异常。腹部B超：肝肿大，空腹胆囊不充盈，总胆管未见扩张，脾、胰、双肾未见局灶性占位；双侧肾上腺探测不清。诊断为婴儿肝炎综合征、先天性肾上腺皮质增生症、暂时性甲状腺功能低下等，予纠正电解质紊乱，护肝利胆以及口服氢化可的松（每次2 mg，Q8 h）、优甲乐（25 μg/d）等治疗。治疗2天后复查血电解质正常。2周后复查ALT 122 IU/L，TB 199.4 μmol/L，DB 176.8 μmol/L，较治疗前均有增高；TSH恢复正常；ACTH 1 250 pg/mL，皮质醇4 μg/dL（参考值5~25 μg/dL），睾酮降至107 ng/mL。出院后继续服用氢化可的松、优甲乐，吃奶稍差，哭声低弱。因纳差加重，皮肤色深无明显改善，再次入院。

患儿系第二胎第一产，出生胎龄41周，剖宫产出生，出生体重4 000 g，出生时无窒息、1 min Apgar评分10分，生后混合喂养。患儿父母体健，三代家系中无类似疾病患者。

入院体查：呼吸46次/min，心率130次/min，BP 74/44 mm Hg。神志清，营养不良貌，哭声低弱；皮肤色素沉着、粗糙、弹性差，无出血点；四肢稍凉，毛细血管充盈时间 < 3 s。心音有力，心律齐，未闻及杂音。无吸凹征，双肺呼吸音粗，未及明显罗音。腹平软，肝肋下1.5 cm、质软，脾肋下未及。外生殖器无畸形、颜色深黑。双上肢肌张力稍高，双下肢肌张力正常，双下肢无水肿。

实验室检查：血气分析（静脉血）pH 7.25，BE -4.4 mmol/L、PCO2 24 mm Hg（参考值35~45 mm Hg）、PO2正常；尿常规：尿糖+++，酮体+，红细胞4~6/HP，白细胞30~45/HP，蛋白（-），尿胆原（-）；血电解质：钾6.4 mmol/L（参考值3.5~5.5 mmol/L）、钠110 mmol/L（参考值135~145 mmo/L），血钙、氯均正常，肝功能ALT 504 IU/L（参考值0~40 IU/L），AST 516 IU/L（参考值0~40 IU/L），TB 169.4 μmol/L（参考值5.1~17.1 μmol/L），DB 154.7 μmol/L；肾功能BUN 7.4 mmol/L（参考值2.5~6.5 mmol/L），肌酐正常；血脂分析：总胆固醇正常，甘油三脂（TG）6.2 mmol/L（参考值0.6~1.7 mmol/L）；血常规：白细胞15.6×109/L，红细胞1.56×1012/L，淋巴细胞百分率50.3%，中性细胞百分比37.6%，血红蛋白49.2 g/L，血小板正常。血串联质谱分析：氨基酸谱和酰基肉碱谱无明显异常。尿气相色谱质谱分析：2-酮戊二酸升高，其他无明显异常。

2 诊断思维

患儿新生儿期出现皮肤黄染及色素沉着，实验室检查发现肝功能损害（直接胆红素增高为主的高胆红素血症及转氨酶进行性增高），肌酸激酶高达19 949 IU/L，ACTH高达1 250 pg/mL，以及甘油三脂增高，皮质醇降低。感染或胆道畸形可导致转氨酶增高和直接胆红素增高为主的黄疸，但患儿TORCH阴性、病毒性肝炎抗体阴性，无常见病毒感染的依据，超声检查也不支持胆道畸形。患儿为小婴儿，肌酸激酶显著增高，需注意杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）、线粒体肌病等遗传代谢性疾病。但这些疾病均不能解释同时合并的ACTH明显升高、皮质醇水平降低以及婴儿期出现的高甘油三脂血症。ACTH升高伴皮质醇水平降低的常见原因为先天性肾上腺发育不良（adrenal hypoplasia congenital, AHC）或者先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia, CAH）。而且肾上腺皮质功能不全也可导致肝功能损害，虽然比较少见[1]。ACTH激发试验有助于AHC和CAH的鉴别。静脉推注ACTH，如果皮质醇无明显升高，睾酮、孕酮、17α-羟孕酮等激素水平也无明显变化，提示AHC，基因分析可助确诊。CAH是一类常染色体隐性遗传病，常见的基因突变为CYP21、CYP11、CYP17等；而AHC为一种X连锁隐性遗传病，是由位于Xp21的编码核转录因子DAX-1等基因突变引起。该患儿婴儿期即出现高甘油三脂血症，需要注意先天性脂质代谢紊乱和脂肪酸能量代谢障碍，但先天性脂质代谢紊乱早期即引起肝损和肌酶显著增高未见报道；脂肪酸能量障碍可引起低血糖、肉碱和酰基肉碱水平异常等情况，但肌酶增高仅为轻中度，而且患儿血糖正常，无肉碱和酰基肉碱水平异常。因此没有某种单一疾病能解释该患儿的所有特点，需要注意某些少见综合征，进行基因芯片检测有助诊断。

3 进一步检查

（1）ACTH激发试验：静脉推注ACTH后，皮质醇无明显升高，睾酮、孕酮、17羟孕酮等激素水平也无明显变化，见表 1。提示肾上腺皮质功能不全。

表 1 ACTH激发试验

（2）微阵列比较基因组杂交技术（array CGH）检测：对患儿及其父母进行基因芯片检测，发现患儿X染色体短臂（Xp21.3-p21.1）8.7 Mb致病性拷贝缺失（图 1）；患儿母亲在相同区域也存在相同片段的拷贝缺失，其父的拷贝数正常。

图 1 患儿X染色体aCGH检测示意图 红色区域代表chrX: 28, 612, 178-37, 392, 685部分区段信号降低，提示为微缺失。

4 诊断及其依据

患儿确诊为复合型甘油激酶缺乏症（complex glycerol kinase deficiency, cGKD），依据：（1）新生儿期出现皮肤黄染及色素沉着；（2）黄疸以直接胆红素增高为主，转氨酶进行性增高，肌酸激酶高达上万，ACTH高达上千，甘油三脂增高，皮质醇降低伴高钾、低钠血症；（3）患儿及其母亲X染色体短臂（Xp21.3-p21.1）8.7 Mb致病性拷贝缺失。

5 临床经过

确诊复合型甘油激酶缺乏症后给予氢化可的松（每日10 mg/m2）替代治疗4年余，及大剂量辅酶Q10（每日5~10 mg/kg）联合左卡尼汀（每日100 mg/kg）治疗，并限制动物油等饱和脂肪酸摄入。随访4年至患儿4岁。治疗1周后患儿皮质醇以及电解质即恢复正常，但随访期间CK、ALT、AST以及TG等进行性升高（表 2），且肌力较差（V级左右），智力发育迟缓。

表 2 随访期间患儿血清生化标志物的变化

6 讨论

甘油激酶缺乏症（GKD）是一种少见的X染色体隐性遗传性代谢缺陷病，可分为单纯型和复合型（cGKD）。cGKD又称Xp21邻近基因缺失综合征，是包含甘油激酶基因位点的Xp21区域不同大小片段基因缺失所致的综合征，包括甘油激酶缺乏所致的高甘油三脂血症、AHC、DMD以及智力发育迟缓。该病最早于1977年由McCabe等[2]报道，兄弟俩（2~5岁）均表现为尿甘油水平升高、生长落后、智力障碍。Guggenheim等[3]对这2名患儿进行随访，发现还存在肾上腺皮质功能不全。Wieringa等[4]及Patil等[5]发现一家族中患病男性存在DMD、AHC以及GKD的基因异常。

McCabe等[6]总结了cGKD不同相邻基因位点缺失导致的常见症状，包括AHC、DMD、阿兰群岛眼病、慢性肉芽肿病、视网膜色素变性以及鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏等症状，cGKD临床表现取决于所累及的基因片段位置及长度，但以GKD-AHC-DMD的组合最为常见。

李秀珍等[7]报道3例与cGKD症状相似的男性患儿，均于新生儿期发病，均有肾上腺皮质功能低下、高甘油尿症及DMD的症状，但未行基因检测。彭镜等[8]报道1例68天龄男性婴儿，以反复气促、喉鸣、喂养困难、反应低下入院，有高钾、低钠血症及CK显著增高、尿甘油增高，但无皮肤色素沉着，基因检测提示Xp21.1区域微缺失，确诊为Xp21邻近基因缺失综合征（AHC-GKD-DMD）。本例存在肾上腺皮质功能减退、肝功能损害、肌酶显著增高、高脂血症、电解质紊乱等多系统损害特点，患儿及其母亲均有X染色体短臂（Xp21.3-p21.1）8.7 Mb致病性拷贝缺失，符合cGKD诊断标准。刘晖等[9]也报道1例cGKD，有AHC及智力发育迟缓的症状，尿甘油水平也增高，但未行基因检测。王旭等[10]对1例cGKD患者进行半年随访，治疗后CK从8 539.4 U/L降至4 783 U/L。而本例患儿随访4年，CK进行性升高，并有肌力减退和智力发育迟缓，提示对于该病应注意智力及运动功能的长期随访。IL1RAPL1基因位于Xp21相邻区段内，主要在中枢神经系统表达，IL1RAPL1基因缺失是智力发育障碍的病因之一[11-12]。本例cGKD患儿智力落后可能与Xp21.3-p21.1致病性拷贝缺失中包含有IL1RAPL1基因缺失相关。

cGKD的治疗以对症为主，包括氢化可的松替代治疗、低脂饮食以及康复治疗，预后与确诊时间以及基因片段缺失大小相关。

7 结语

本病例新生儿期起病，存在肾上腺皮质功能减退、肝功能损害、肌酶显著增高、高脂血症、电解质紊乱等多系统损害，难以用单一疾病解释，最终结合aCGH检测诊断为cGKD。因此对于表现为肾上腺皮质功能不全者，应注意肌酸激酶以及甘油三脂水平，必要时行aCGH检测以及早诊断。

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