2017, Vol. 19
儿童交替性偏瘫（alternating hemiplegia of childhood, AHC）是一种罕见的神经系统发作性疾病，发病率为1:100 000，1971年Verret和Steele[1]首次报道。近半个世纪以来，对AHC的认识逐渐深入，由最初的症状性诊断发展到基因学病因的明确。陈会报道1例典型儿童AHC病例，并有基因学阳性结果支持，增强了儿科医师对该病的认识，为AHC的早期诊断提供了理论指导。
1 交替性偏瘫的临床诊断目前，AHC的临床诊断仍然沿用1993年提出的诊断标准[2]。作为一个以临床特征为诊断证据的疾病，临床医生需要充分认识其典型症状、不典型症状、早期症状以及排除症状等，才可能作出正确诊断。AHC的典型症状主要包括：（1）年龄特点，起病年龄在18个月以内；（2）瘫痪特点，发作性肢体瘫痪，入睡后消失，醒后10~20 min可再次出现，持续时间数分钟至数天。AHC的可能伴随症状包括：（1）发作间期或发作时的肢体强直，肌张力不全，舞蹈或手足徐动，眼球震颤、斜视以及呼吸困难和植物神经机能紊乱等其他发作性症状；（2）运动发育迟缓和智力低下以及癫癎，也可表现为进行性智力障碍。AHC的不典型症状主要有：（1）18个月以后发病；（2）未累及双侧肢体；（3）未出现肢体瘫痪。发作性肢体瘫痪是该病的核心症状，原则上100%的发生率。AHC患者在偏瘫发生前的早期症状目前认为主要是眼球异常运动、阵发性眼震等。AHC的眼球异常运动出现频率国外文献报道 > 90%，国内报道在50%左右，80%以上在生后3个月内出现[3-5]。随着对AHC认识的提高以及基因测序技术的广泛应用，有可能在AHC早期也就是偏瘫症状出现前就做出诊断。另外，AHC的症状为发作性，需要与癫癎相鉴别，鉴别要点在于典型AHC的瘫痪发生与睡眠密切相关，而且AHC的发作期脑电图无异常放电。AHC也可与癫癎共病，因此需重视病史和脑电图监测。
2 交替性偏瘫的病因及分子生物学诊断对AHC病因的认识是一个复杂而漫长的过程，自首次报道后近30年病因均不明。曾有研究将AHC归属于原发性血管功能异常疾病，认为是“复杂型偏头痛”。影像学技术的发展包括MRI及PET技术也未能给AHC的病因探索带来实质性进展[6-7]。AHC患者线粒体呼吸链酶活性异常的发现[8]，提示线粒体功能异常可能参与了AHC发病机制，需要与一些代谢性疾病如丙酮酸脱氢酶缺乏症、线粒体脑肌病（特别是MELAS）、葡萄糖转运体1缺乏症等相鉴别。
AHC的遗传学病因研究经历了从细胞生物学到分子生物学的历程。1992年Mikati等[9]发现AHC的致病基因可能位于3p或9q靠近易位突变点的位置。在本病发现初期，一些学者根据AHC的临床特点与偏头痛相似，分析二者可能存在相同发病机制，AHC发病机制可能与偏头痛的ATP1A2、CACNA1A、SCN1A基因突变相关[10-15]。因为AHC与葡萄糖转运体1缺乏症临床相似，有研究提出AHC与编码葡萄糖转运体1的SLC2A1、SLC1A3基因突变有关[16-19]。2012年人类发现AHC相关基因ATP1A3，75%的AHC患者存在ATP1A3基因杂合子突变，证实AHC为常染色体显性遗传，ATP1A3基因突变多为新生突变，也有部分家系的报道[20-21]。ATP1A3基因编码钠钾ATP酶α3亚单位，位于染色体19q13.2，包含23个外显子，编码1 014个氨基酸，组成的大分子有6个胞内结构域、10个螺旋和5个胞外结构域。钠钾ATP酶是一种膜结合转运蛋白，具有ATP水解酶活性，主要在神经元细胞表达，是一个关键的转移跨膜蛋白，负责神经元细胞膜钠离子和钾离子的转运，最终调节大脑功能[22]。ATP1A3基因突变也是快速肌张力不全-帕金森病（RDP）和CAPOS（cerebellar ataxia, areflexia, pes cavus, optic atrophy, and sensorineural hearing loss）综合征的遗传学病因，提示AHC与RDP可能存在共同的遗传学基础。但AHC相关的ATP1A3基因突变可引起钠钾ATP泵的3α亚基蛋白活性降低，并不引起蛋白表达下降；而与RDP相关的ATP1A3基因突变同时引起蛋白表达下降和蛋白活性降低[20]。
AHC的ATP1A3基因突变率为78%~100%，98%为散发病例，突变类型以错义突变为主。突变主要位于跨膜区域，不同突变导致的临床表型存在差异，以p.Asp801Asn、p.Glu815Lys和p.Gly947Arg突变较为多见，其中p.Glu815Lys突变的临床表型较严重、更容易发生严重的精神运动异常，p.Asp801Asn突变的临床表型较轻，p.Gly947Arg突变预后最好，p.Glu815Lys或p.Gly947Arg突变的AHC患者癫癎发生年龄早于p.Asp801Asn突变患者[20-24]。
3 交替性偏瘫的预后在AHC的自然病程中，偏瘫和眼球异常运动在0~2岁发作频繁，随着年龄增长，发作逐渐减少，但自主神经功能异常和强直发作持续存在；继发癫癎可出现在任何年龄，一般多发生在青春期。AHC可出现猝死，神经系统受损越严重，猝死发生率越高。本病的自然病程存在多样化及预后的不可预知性，长期不良预后包括：步态不稳、舞蹈症或肌张力障碍、精神运动发育迟滞等[5]。
4 结语AHC是一种严重的罕见的神经系统发作性疾病，症状多样，容易误诊。识别偏瘫发作前的早期症状如眼球异常运动、阵发性眼震等有助于AHC早期诊断，发现ATP1A3基因突变可确诊本病。但相同的基因型可能有不同的临床表型，提示AHC存在其他修饰基因或表观遗传方面的影响。AHC尚无有效治疗方法，对其分子生物学机制的进一步研究，将有利于治疗方法的突破。
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