丙戊酸钠（VPA）因其对全面性癫癎及许多难治性癫癎均有良好的疗效，且价格适宜，一直用来作为控制小儿癫癎发作的传统药物之一。癫癎儿童是个特殊的人群，伴随着用药周期的是患儿自身动态的发育过程，其中身高、体重、营养及认知状况是家长密切关注的，而骨骼代谢是身高的物质基础。早在2003年有学者对影响癫癎患儿骨代谢的因素进行了分析，提出了长期使用抗癫癎药物对骨骼系统的损害^[1]。随后学者们围绕这一话题展开了多领域的研究。Oner等^[2]随访33例使用大剂量VPA单药治疗的癫癎儿童6个月，发现药物治疗6个月后癫癎儿童较相同环境下健康儿童骨密度减低。Lee等^[3]总结了1990~2009年10年内有关抗癫癎药物对骨骼代谢影响的文献，结果表明对于长期使用抗癫癎药物有可能降低骨密度，增加骨折的风险，所以进行骨骼代谢监测和预防处理是必要的。本文所述评文章（梁英武等撰写的丙戊酸钠对癫癎患儿骨代谢的损害和钙D合剂的预防作用）采用随机分组的方法，前瞻性研究了68例癫癎门诊患儿单独使用VPA及VPA联合钙D治疗前后血钙、血磷、碱性磷酸酶（ALP）、总维生素D和骨密度的变化，结果表明VPA对癫癎患儿骨代谢可造成损害，同时服用钙D合剂对这种损害有预防作用。

1 VPA对骨骼系统的影响

长期使用VPA是否会带来骨损害，学者们进行了多层面的研究，Serin等^[4]随访了59名单药治疗癫癎患者2年，动态监测血钙、血磷、ALP、维生素D和骨密度，发现与对照组比较无明显差异。然而更多的学者无论在动物实验或临床数据的分析中均得出VPA对骨骼系统有影响的结论。Anwar等^[5]给雌性老鼠喂服4个月VPA后，骨转化标志物ALP增高，X线扫描发现其腰椎骨密度降低。Yaghini等^[6]收集了急救中心2~15岁癫癎儿童120例，随机分为苯巴比妥（PB）组、VPA组和未治疗组，检查其血钙、血磷、ALP水平并进行腰椎和股骨颈扫描，发现无论肝酶诱导药物PB或非肝酶诱导药物VPA使用者均出现骨密度降低，但VPA使用者ALP值与未治疗组比较无明显差异。考虑癫癎发作有可能影响实验结果，Miziak等^[7]对癫癎发作已经控制的患者进行研究，并将多种抗癫癎药进行两两比较，发现传统抗癫癎药较新型抗癫癎药更易出现骨损害，长期使用抗癫癎药物会造成骨密度降低，且骨损害与药物使用的剂量及时间相关。

究竟VPA使用多久会出现骨损害，Bauer等^[8]对31名使用VPA和奥卡西平（OXC）成人癫癎患者进行了为期3个月的前瞻性研究，VPA出现骨转化指标改变迟于OXC，连续使用VPA 3个月后，患者骨保护素增高，组织蛋白激酶K下降，说明VPA使用早期，患者体内骨转化标志物已经发生改变。Shiek等^[9]用双能X线吸收测量法测定股骨颈骨密度，对比了单药使用VPA治疗癫癎患者和未用药物患者1年内与1年后骨密度的变化，发现药物使用早期两者无明显差别，1年后用药者出现股骨颈骨密度下降。Dimić等^[10]在2013年对34例接受单药治疗的癫癎患儿的研究也得出类似的结论，使用VPA等治疗1年以上患者易出现腰椎骨密度降低。而对于使用时间更长的儿童癫癎患者，研究者发现，使用抗癫癎药物 > 2年者体内维生素D水平明显低于使用时间 < 2年者，而维生素D下降可能是体格发育迟缓的重要因素^[11]。以上结果说明VPA使用早期可能会出现骨转化指标的变化，如果不加以重视并给予一定干预，随着时间的推移患者可能会出现骨密度的下降，对于儿童癫癎患者则有可能影响其生长发育^[12]。

2 骨损害发生的可能机制

长期使用VPA会造成骨损害，但其作用机制不明。人们通过牙髓干细胞研究发现，VPA是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的选择性抑制剂，它作用于成骨细胞分化，但它并不促进晚期成骨细胞分化，相反刺激大量未成熟成骨细胞形成，从而影响了骨骼的成熟^[13]。Humphrey等^[14]在研究VPA对皮肤成纤维细胞作用时意外发现，长期暴露于VPA的成纤维细胞中骨胶原蛋白和骨结合素明显下降，而这两种蛋白对骨代谢起重要作用，它们的减少会带来骨质缺失。Wilson等^[15]在体外培养的破骨细胞中也找到同样的答案。儿童期维生素D₃对维持体内血钙水平有重要作用，维生素D₃进入人体肝脏后在线粒体维生素D-25-羟化酶和细胞色素P450酶作用下转化为骨化二醇，然后经肾脏转化为有活性的骨化三醇，后者促进钙吸收，维持血钙及血磷水平。Fan等^[16]发现，VPA会降低细胞色素P450酶活性，导致维生素D缺乏，影响钙吸收。Villegas-Martínez等^[17]通过研究64例单药使用VPA治疗患者，其基因COL1A1的SP1多肽性与用药后患者的骨密度下降密切相关，这一研究表明那些长期使用VPA出现骨损害的患者可能有一定遗传特异性，这为进一步研究VPA骨损害机制提供了新的方向。

3 骨损害的临床监测及预防

为了减少长期使用VPA造成的骨损害，建议动态监测血钙、血磷、ALP、维生素D、骨密度，其中血钙和维生素D尤其重要，如果出现降低应给予外源性补充^[18]。血钙及维生素D已成为部分癫癎中心早期预防骨损害的常规监测指标^[19]。NF-κB活性受体、骨保护素、骨钙蛋白组织蛋白激酶K等骨转化相关蛋白也可在抗癫癎药使用早期发生改变，它们可作为早期骨损害的预警标志物^[8]。当临床上血钙、血磷、身高和维生素D均未发生改变时，骨定量超声技术也可早期发现骨密度的改变，从而为及时补充钙剂提供依据^[20]。对于那些使用VPA时间达1年以上患者，应测定血浆中骨吸收标志物耐酒石酸磷脂酶5b（TRACP5b）和骨形成标志物骨特异性碱性磷酸酶（BAP），两者与儿童癫癎患者生长速度密切相关^[12]。Albaghdadi等^[21]研究了50例成人VPA单药治疗癫癎患者，90%伴随维生素D缺乏，部分患者出现骨质疏松症，给予钙剂和维生素D能有效预防骨损害发生。儿童骨骼发育较成人更为重要，长期使用抗癫癎药物有可能引起维生素D水平下降、骨密度下降以及骨生长破坏，早期给予钙剂和维生素D能预防骨损害的发生^[22]。除此之外，Lazzari等^[23]提出，在补充维生素D及钙剂基础上添加利塞磷酸盐能更好地阻止由于长期使用抗癫癎药导致的椎骨骨折。Anwar等^[24]通过动物实验发现雷洛昔芬能降低雌鼠体内骨雌二醇和TGF-β3水平，较钙剂和维生素D更好地阻止VPA给药带来的骨质丢失。

4 小结

骨骼系统的代谢除受药物影响外，还受患者本身基础疾病、营养状态、户外运动时间等多重因素的影响。本文所述评文章选择入组对象时充分考虑了基础疾病对研究结果的影响，将有精神疾病及骨骼系统本身代谢异常疾病排除在外，但缺少癫癎发作频率、治疗前认知状态、平均户外运动时间等数据，而这些基础数据的不平衡可能会带来结果的混杂干扰。

综上所述，长期使用VPA的患者存在骨损害风险，从VPA治疗开始就应进行骨代谢相关指标的测定，早期给予钙剂和维生素D对预防骨损害有一定帮助，但需要多中心、大样本数据来寻找早期骨损害的特异性标志物，需要更多的学者共同努力制定癫癎药物治疗所致骨损害的预防共识。随着基因研究在儿童神经系统疾病的广泛应用，越来越多的药物不良反应展现出一定遗传特异性，如能找到抗癫癎药物致骨损害相应的突变位点，对高风险患者在使用抗癫癎药物的早期及时给予预防用药，这将给长期使用抗癫癎药物的儿童带来更多的安全保障。