支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）是早产儿常见的慢性呼吸系统疾病，严重影响早产儿的预后及长期生存质量^[1]。虽然母孕期糖皮质激素的应用、出生后表面活性物质的应用、机械通气策略的改善以及更好的营养支持从一定程度上减少了BPD的发生，但随着新生儿重症监护技术的迅速发展，极低出生体重儿存活率明显增加，BPD的发生率随之也明显增加并成为导致早产儿死亡及预后不良的主要并发症^[2-3]。文献报道^[4]出生体重小于1 000 g的早产儿BPD的发生率达54%，长期机械通气、氧损伤、感染以及肺部炎症共同导致了肺泡及微血管发育不良。但目前关于早产儿BPD药物治疗的有效性及利弊仍然存在争议，如何有效预防BPD的发生也无统一方案。本文就BPD药物防治研究的进展进行综述。

1 糖皮质激素

BPD发病机制与不成熟肺的炎性反应，以及高浓度氧对肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞的直接损伤，和早产儿抗氧化系统发育不完善不能及时清除氧自由基有关。糖皮质激素能促进肺表面活性物质合成及肺抗氧化酶的生成，减轻肺水肿和炎症反应，抑制炎性细胞浸润及纤维细胞增生，对BPD有一定疗效。有研究^[5]发现胎儿在30周前皮质醇合成能力低下，而且出生后第1周对促肾上腺皮质激素反应低下，增加了早产儿的BPD发生风险。Halliday等^[6]研究得出，早产儿生后8 d内应用激素治疗，特别是地塞米松，可缩短机械通气时间，降低慢性肺疾病（chronic lung disease, CLD）的发生率，但可能导致胃肠道出血、肠穿孔、高血糖、高血压、肥厚性心肌病和生长障碍等。Onland等^[7]指出，全身高剂量糖皮质激素虽可以降低BPD发生率，但关于其最佳剂型、剂量，及使用时机仍需要大型RCT研究。Baud等^[8]对生后24 h内给予低剂量氢化可的松治疗（每次0.5 mg/kg、每日2次，7 d后改为0.5 mg/kg、每日1次、连用3 d）的早产儿随访至2岁，未发现激素对神经系统的影响。但Patra等^[9]研究得出，早产儿出生后连续7 d以上的氢化可的松治疗在1岁以内对精细运动、语言发育，以及2岁时的运动发育有影响。Kelly等^[10]研究发现，出生胎龄小于29周的早产儿生后4周内全身应用激素治疗可能增加神经系统损伤及死亡，而吸入激素治疗者在矫正胎龄18~21个月未发现对神经系统发育及死亡率的影响。因此，早产儿糖皮质激素用于BPD防治应注意剂型、剂量及使用时机，充分权衡利弊^[11]。

吸入糖皮质激素治疗可避免全身应用糖皮质激素的副作用，但是否对BPD有效尚有争议。Shinwell等^[12]关于吸入激素对极早产儿BPD防治作用的Meta分析得出，吸入糖皮质激素治疗可降低BPD发生风险，但对死亡率及其他并发症无明显改善。Onland等^[13]研究得出，有BPD高危因素的早产儿在出生7 d后吸入糖皮质激素治疗并不能降低BPD的发生，也不能降低撤机的失败率、机械通气时间及对氧的依赖。Shah等^[14]对于需要机械通气的早产儿，也不推荐在出生后2周内吸入糖皮质激素用于CLD的预防。Maas等^[15]对德国223个新生儿中心进行调查，发现仅46%的新生儿中心将吸入糖皮质激素用于BPD的防治。

Venkataraman等^[16]认为气管内注入布地奈德联合肺表面活性物质可降低极低出生体重儿BPD的发生率。Yeh等^[17]对265例重度RDS的极低出生体重儿进行研究，应用布地奈德（0.25 mg/kg）联合表面活性物质（100 mg/kg）气管内注入的早产儿BPD的发生率低于单纯表面活性物质治疗的。

2 咖啡因

咖啡因作为黄嘌呤生物碱化合物可通过增加呼吸中枢动力、膈肌收缩性及肺顺应性而降低气道阻力，而肌肉收缩性的改善可以稳定胸壁，改善肺功能，以及促进肺部稳态的恢复，且早产儿常规应用咖啡因治疗是安全的^[18-19]。尽管咖啡因降低BPD发生率的机制尚不明确，但动物实验及临床研究已经证实了咖啡因对BPD治疗的有效性。Nagatomo等^[20]研究得出，咖啡因可以预防高氧诱导的早产兔BPD模型肺结构及功能的损伤。Davis等^[21]对16例BPD早产儿进行肺功能检测发现，咖啡因（10 mg/kg）治疗1 h后每分钟通气量、潮气量及肺顺应性明显改善，总的肺阻力下降。Taha等^[22]对2 951例出生体重小于1 250 g的早产儿进行研究发现，生后0~2 d与3~10 d开始应用咖啡因治疗（首剂20 mg/kg，维持量每天5 mg/kg）的BPD发生率及死亡率均显著降低。

3 表面活性物质

BPD的发生与高浓度吸氧以及机械通气密切相关，早产儿由于肺表面活性物质不足，肺泡表面张力增加致顺应性降低，给予肺表面活性物质后可降低需氧浓度及减少机械通气时间，理论上可减少BPD的发生。表面活性物质一般用于预防及治疗RDS。Finer等^[23]的一项早产儿（出生胎龄小于32周）多中心研究发现，雾化吸入表面活性物质是安全有效的。Bahadue等^[24]研究得出，对于有RDS需要机械通气的早产儿早期给予表面活性物质可降低急性肺损伤的危险性及慢性肺疾病的发生率。潘静等^[25]对30例胎龄 < 32周的呼吸窘迫综合征（Ⅲ或Ⅳ级）患儿进行研究，发现肺表面活性物质联合布地奈德气管内滴入能有效降低重度呼吸窘迫综合征患儿BPD的发生率。因此，肺表面活性物质可能降低BPD的发生率，未来的研究应注重肺表面活性物质应用的时机、方式以及剂量，以达到更好预防BPD的目的。

4 大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素具有潜在的抗炎及免疫调节作用，可以抑制肺部前炎症因子释放。有学者认为阿奇霉素可以降低早产儿气道IL-6及IL-8水平，但并不能减少BPD发生^[26]。Ozdemir等^[27]对解脲脲原体阳性的出生体重750~1 250 g的早产儿进行研究得出，克拉霉素可以显著降低BPD的发生率。但Mabanta等^[28]对出生胎龄小于30周需要机械通气的早产儿研究得出，红霉素治疗并不能降低BPD的发生率。因此，目前多不推荐常规应用大环内酯类药物预防BPD的发生^[29]。

5 肺动脉扩张剂

新近研究^[30]表明肺血管疾病与BPD的发生密切相关，肺动脉高压与BPD的严重程度及不良预后相关，因此降低肺动脉压理论上可降低BPD的发生率。

对BPD动物模型的研究得出，吸入NO可促进肺血管再生，减轻炎症，减少细胞凋亡及氧化损伤^[31-32]。但目前的临床研究多认为吸入NO并不能降低早产儿的死亡率及预防BPD发生^[33-34]。

西地那非是选择性磷酸二酯酶抑制剂，可以增加cGMP浓度，促进肺血管舒张。动物实验表明它可以促进肺泡发育、减轻肺部炎症、降低肺动脉高压及减少高氧所致的肺损伤^[35]。有研究认为西地那非可以降低重症BPD患儿的肺血管压力，但是有研究表明应用较大剂量西地那非可导致患儿死亡率上升，因此适宜剂量尚不明确^[36]。

6 支气管扩张剂

吸入型β₂受体激动剂因为可作用于气道平滑肌缓解可逆性气道痉挛，降低肺阻力，改善肺顺应性，因此推荐用于BPD的治疗，但不能预防BPD发生^[29]。异丙托溴铵含M受体阻滞剂，可改善BPD的气道阻力及顺应性，但对BPD自然病程及远期预后的影响尚不清楚^[37]。Slaughter等^[38]的回顾性队列研究得出，正压暴露预示着支气管扩张剂使用的必要性，但支气管扩张剂治疗是否可以改善BPD患儿的远期预后目前仍不清楚。未来的研究应注重支气管扩张剂的治疗时机，药物类型及给药方法，以及与传统治疗方法的比较^[39]。

7 利尿剂

早产儿常需要较多的静脉液体来保证代谢及营养需要，但过多的液体可能导致肺水肿以及较高参数的呼吸支持并最终发生BPD。呋塞米可以减轻肺间质水肿，降低肺血管阻力，增加血浆胶体渗透压及淋巴循环，利于液体负担大的BPD治疗。Segar^[40]研究得出，雾化吸入呋塞米可改善呼吸道症状以及肺部氧合，利于尽早撤机，但是远期效应尚不清楚。也有研究认为噻嗪类利尿剂与螺内酯联用仅导致尿量增加，并没有改善肺的血流动力学。而且利尿剂长时间的应用有许多副作用，如电解质紊乱、耳毒性、氮质血症等。因此利尿剂是否适用于预防BPD的发生尚需进一步研究。

8 维生素A

维生素A可以维持细胞完整性，促进组织修复。目前认为极低出生体重儿因缺乏维生素A而易发生BPD^[41-42]。一项针对807例出生体重小于1 000 g、无BPD高危因素的存活新生儿的多中心研究^[43]表明，维生素A（5 000 IU肌注，每周3次，连续4周）可显著降低早产儿矫正胎龄36周时的CLD发生；对这些儿童随访至生后18~22个月，发现在死亡率、神经系统发育及呼吸系统预后方面的差异无统计学意义^[44]。但大多研究仅对具有BPD高危因素的新生儿给予维生素A治疗，因此关于维生素A对早产儿远期预后的影响尚需进一步研究。

9 抗氧化剂

目前研究认为BPD的病理改变与活性氧（reactive oxygen species, ROS）相关，最终发展为BPD的早产儿在生后1周内血浆ROS浓度显著升高^[45]。Davis^[46]针对出生胎龄小于27周的早产儿应用SOD治疗并予以长期随访发现，与安慰剂组相比，给予CuZn SOD治疗的患儿随访至矫正龄1岁时，哮喘药物的应用、急诊就诊次数及住院时间均较少。

有研究认为抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）对降低BPD的严重程度无明显影响，不能改善肺功能^[47]。维生素E及维生素C可以作为氧自由基的清除剂，在高氧暴露时可以防止脂质过氧化。Abdel等^[48]研究得出，并发BPD的早产儿血清维生素A、E的水平明显降低，高剂量肠内维生素A的补充可降低早产儿BPD的发生率，但关于维生素E的适宜剂量仍需要进一步研究。

10 干细胞治疗

内源性干细胞在肺发育中起关键作用，干细胞功能障碍可能阻碍未成熟肺组织的自我修复，从而导致BPD的发生并加重其严重性，继发肺损伤、肺动脉高压。BPD的主要机制是炎症所致的细胞外基质沉积失调、肺泡简单化、血管断裂。干细胞可在损伤募集机制下，迁移至损伤部位，分化为损伤修复所需要的细胞并发挥免疫调节作用^[49]。因此，干细胞治疗可减轻肺炎性损伤，促进肺泡上皮细胞再生，重启停滞的肺发育，可能为BPD防治带来突破性进展^[50]。动物实验中，外源性干细胞可保护及修复新生肺的损伤，部分原因是由于可保存内源性干细胞池，骨髓间充质干细胞可通过阻止肺部炎症损伤从而改善BPD^[51]。

综上所述，目前还没有单一的药物可以减少BPD的发生以及减轻BPD的严重程度，未来尚需要大量的基础及临床研究以建立预防及治疗BPD的最佳方案。