患儿，男，25 d，因食欲差2 d就诊。患儿2 d前无明显诱因出现进食量减少，吸吮力差，有时溢奶，不伴发热、腹泻和腹胀等。1 d前出现拒食，伴反应欠佳。患儿系第2胎第2产，足月经阴道分娩出生，出生体重3.1 kg(适于胎龄儿)，身长50 cm，出生时无窒息史。生后人工喂养为主，大便性状正常，小便量少，生后25 d体重只增加190 g。曾因高胆红素血症住院治疗，新生儿筛查曾发现促甲状腺激素(TSH)升高。父母体健，非近亲结婚。否认家族类似病史及传染病史。

体格检查：体重3.29 kg，身长54 cm，头围36 cm，腹围32 cm。体温36.7℃，呼吸45次/min，心率160次/min，血压66/41 mm Hg。神志清楚，反应差。全身皮肤干燥，多毛，皮下脂肪菲薄，乳头、阴囊、腋窝等处色素沉着。头颅五官未见畸形。前囟平软，约1.0 cm。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部膨隆，未见脐疝，肝右肋下8 cm可扪及，质软、表面光滑，脾肋下未触及，移动性浊音阴性。左右两侧腹股沟区各可触及一大小约1.0 cm×1.0 cm和3.0 cm×3.0 cm包块，质软，可还纳腹腔，肠鸣音正常。四肢关节活动可，未见畸形，肌张力稍高，觅食、吸吮、拥抱、握持等生理反射可引出，双侧布氏、克氏和巴氏征均阴性。

辅助检查：血常规、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、降钙素原及血培养未见异常。生化：丙氨酸氨基转移酶(ALT)80 U/L(参考值：5~ 40 U/L)，总胆汁酸(TBA)31.3 μmol/L(参考值：0~10 μmol/L)，白蛋白(Alb) 29.7 g/L(参考值：40~55 g/L)，甘油三酯(TG)3.52 mmol/L(参考值：0.56~1.7 mmol/L)，胆固醇(CHOL)2.28 mmol/L (参考值：3.1~5.7 mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)0.9 mmol/L(参考值：1.57~3.76 mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.42 mmol/L(参考值：0.91~2.05 mmol/L)。血糖10.2 mmol/L(参考值：3.9~6.1 mmol/L)，其余指标基本正常(表 1)。进食前血清胰岛素47.18 mlU/L(参考值：1.87~ 23.13 mIU/L)、C-肽正常，餐后1 h血清胰岛素正常、C-肽5.22 ng/mL(参考值：0.78~5.19 ng/mL)，餐后2 h血清胰岛素1.39 mIU/L(参考值：1.87~ 23.13 mIU/L)、C-肽正常。TSH 6.4 mIU/L(参考值：0.49~4.91 mIU/L)，总三碘甲状腺原氨酸、游离三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素及游离甲状腺素均正常。8am促肾上腺素皮质激素、皮质醇、睾酮未见异常。多次尿糖阳性。25-羟维生素D 14.0 ng/mL(参考值：30~100 ng/mL)。头颅MRI未见明显异常。腹部彩超：肝左叶厚度43 mm，肝右叶最大斜径75 mm，肋下58 mm，肝下缘达盆腔，未见明显占位病变；脾厚22 mm，上下径54 mm，脾脏形态增大，未见占位病变。彩超示双侧睾丸鞘膜积液，双侧腹股沟区无回声暗区，其体积随腹压增减变化，左侧最大时约45 mm×8 mm，右侧最大时约45 mm×6 mm，均未降入阴囊，考虑疝囊可能。脑电图提示中度异常(连续正常电压，成熟睡眠-觉醒周期，无惊厥活动，可见少量不成熟额颞区尖波及δ刷，左侧颞区可见δ节律)。

患儿为25 d龄男婴，皮下脂肪菲薄、肝脾肿大、双侧腹股沟疝，并有显著的高血糖、高甘油三酯血症及高TSH血症，呈现多脏器/系统受累临床特点，难以用单一病因解释。为排除遗传性疾病，留取标本送全外显子组高通量测序。给予强化中链甘油三酯奶粉喂养，规律口服优甲乐(每日50 μg)、维生素AD滴剂(每日1粒)治疗。53 d龄复查血糖、尿糖、甲状腺功能均正常，甘油三酯较入院时有改善(表 1)。58 d龄出院时体重4.24 kg。随访至2个月19 d，患儿血甘油三酯呈下降趋势(表 1)，但仍高于正常范围。78 d龄全外显子组测序结果回报并经Sanger测序验证(图 1)，确认患儿系BSCL2基因突变c.974dupG(p.Ile326fs)的纯合子，其父母均为携带者，从而确诊先天性全身脂肪营养不良。

讨论：先天性全身脂肪营养不良(congenial generalized lipodystrophy, CGL)亦称Berardinelli-Seip综合征，于1954年由Berardineli首先报道，是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，目前已知AGPAT2、BSCL2、CAV1和PTRF等四个基因分别导致CGL 1-4型^[1]。据推测，本病在全球人群中发病率约为1/1 000万^[2]，但缺乏国内的流行病学数据。检索Pubmed和CNKI、万方医学文献数据库，2000年1月至2018年6月国内文献报道CGL患者共17例，其中基因诊断明确的13例，全部为BSCL2基因突变所致的CGL2型患者^[3-13]；国外文献报道CGL患者31例，基因诊断明确的28例中AGPAT2突变所致的CGL1型患者5例、BSCL2突变所致的CGL2型患者21例、CAV1突变所致的CGL3型患者1例、PTRF突变所致的CGL4型患者1例^[14-23]；国内外报道的48例中诊断年龄最小的2个月，最大的32岁，儿童患者42例，无新生儿患者报道。

BSCL 2基因位于11q13染色体，编码seipin蛋白。seipin蛋白含389个氨基酸残基，属于内质网固有蛋白，在脂肪组织、神经系统及睾丸高表达，其主要功能可能是作为其他蛋白的支撑分子，或在改变细胞膜弯曲度和/或出芽过程中发挥结构蛋白的作用，该分子也可能参与脂肪细胞分化和脂滴形成，并参与维持脂滴形态^[24-26]。CGL患者临床表现为全身脂肪组织消失，多有严重的糖代谢和脂代谢异常，脂肪异位沉积于肝脏导致肝大、脂肪肝、胰岛素抵抗和糖尿病等严重并发症；幼年期可出现黑棘皮征，食欲旺盛、生长加速；儿童期女童可有多毛、阴蒂肥大；青春期女孩有月经不规律等多囊卵巢的表现^[27]。本研究患儿于新生儿期起病，表现为皮下脂肪菲薄、肝脾肿大，以及甘油三酯、餐前胰岛素、血糖和尿糖增高，临床特点与文献相符，其高TSH血症是否与CGL有关有待进一步研究。遗传学分析发现患儿为BSCL2基因c.974dupG(p.IIe326fs)变异的纯合子，而该变异是已报道的CGL致病性变异^[24]，因此可确诊为CGL2型。患儿全身脂肪组织缺失可导致腹壁薄弱，斜疝可能与之有关。

CGL目前尚无特效治疗方法。糖尿病、高脂血症和脂肪肝是CGL治疗的难点。早期饮食控制是最重要的治疗手段。低脂、低热量饮食、限制饱和脂肪酸摄入、增加中链三酰甘油和鱼油的摄入，有助于控制血脂和改善肝功能，延缓糖尿病的发生, 对于严重高甘油三酯血症的患儿可加用苯氧酸类药物控制血脂。当CGL患儿出现胰岛素抵抗性糖尿病，二甲双胍为首选用药，但仍有部分患儿需要使用大剂量胰岛素才能控制血糖^{[2, 28]}。近年来，美国国立卫生研究院推荐使用美曲普汀(重组人瘦素类似物)改善CGL患儿胰岛素敏感性，降低甘油三酯，减少肝脏脂肪沉积^[29]。本例患儿高血糖症及高甘油三酯血症比较突出，同时伴有进食前高胰岛素血症，但历次检查C肽水平及餐后胰岛素水平均正常，且改用强化中链甘油三酯奶粉喂养后，血甘油三酯水平逐渐改善，血糖也逐渐恢复正常，不符合胰岛素抵抗特点。另外，针对该患儿出现的甲状腺功能减退症，及时补充甲状腺素后高TSH血症逐渐得到纠正。本病预后不佳，多因肝硬化食道静脉曲张破裂出血、肝肾功能衰竭及心脏骤停而死亡^[29]。本文患儿远期结局如何，有待长期随访观察。