线粒体3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症（mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA synthase deficiency, HMCSD）是一种罕见的酮体生成障碍疾病，为常染色体隐性遗传，其编码基因为HMGCS2^[1]。导致酮体生成异常的疾病以线粒体3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症为主，HMCSD发病率极低，已经报道的病例在全球不超过100例，目前中国大陆地区尚无该病报道。为提高对HMCSD的认识，本文报道1例HMCSD并结合文献复习，总结其临床和实验室特点。

1 资料与方法 1.1 研究对象

患者，女，8个月，因腹泻1周，发热、抽搐1天入院。患者以腹泻起病，腹泻为黄色稀便，一日10次左右，入院前1天出现反复发热、呕吐、精神差，体温最高达38.9℃，并抽搐1次，表现为双眼凝视、四肢肌张力高，持续约1 min，抽搐前体温37.8℃。既往无惊厥史。患者系第1胎第1产，足月顺产出生，出生体重3.1 kg，否认出生窒息史，生长发育无异常。父母体健，非近亲婚配，家族无遗传病史。入院查体：神志清楚，急性危重病容，前囟平软，呼吸50次/min，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音。心律齐，心音有力，未闻及杂音，肝脏肋下2.5 cm、剑突下2 cm，质软，脾脏未触及，Babinski征阴性，Kernig征阴性，四肢肌张力低。实验室检查：血常规白细胞20.1×10⁹/L，余项正常；CRP正常，降钙素原0.35 ng/mL（参考值：< 0.05 ng/mL）。血气分析：pH值6.87（参考值：7.35~7.45），PCO₂ 1.9 kPa（参考值：4.8~5.9 kPa），PO₂ 29.0 kPa（参考值：10~14 kPa），剩余碱-29.6 mmol/L（参考值：-3~3 mmol/L），碳酸氢根15 mmol/L（参考值：21~28 mmol/L），乳酸0.5 mmol/L（参考值：0.7~3.0 mmol/L），阴离子间隙32 mmol/L（参考值：10~18 mmol/L）。血糖1.46 mmol/L（参考值：3.3~5.3 mmol/L）。血氨69.0 μmol/L（参考值：9~30 μmol/L），血β-羟丁酸、丙酮酸正常。N-端脑利肽5 800 pg/mL（参考值：101~215 pg/mL），肌钙蛋白I（cTnI）0.11 μg/L（参考值：0~0.034 μg/L），肌红蛋白118.7 μg/L（参考值：0~61.5 μg/L）。肝功能：谷丙转氨酶（ALT）233 U/L（参考值：0~40 IU/L），谷草转氨酶（AST）253 U/L（参考值：8~40 IU/L），余项正常；乳酸脱氢酶1 377 IU/L（参考值：108~242 IU/L）。肾功能、电解质未见异常。凝血功能：凝血酶原时间71.9 sec，余无明显异常；尿酮体可疑阳性，大便常规无异常。尿有机酸分析提示戊二酸和双羧酸增高，己二酰甘氨酸微量检出，2-羟基戊二酸和己酰甘氨酸未检出，考虑治疗干扰后的戊二酸血症Ⅱ型可疑。心电图：窦性心律，电轴不偏，T波低平改变。心脏超声基本正常。视频脑电图提示正常婴幼儿期脑电图。头颅磁共振（图 1）显示双侧额、颞、岛叶脑萎缩，双侧基底节区信号异常，双侧外侧裂池增宽，双侧侧脑室稍扩张。

本研究经医院伦理委员会审核及患者监护人知情同意。

1.2 高通量全外显子测序及Sanger测序验证

抽取患者及其父母外周静脉血各2 mL（EDTA抗凝），使用BloodGen Midi Kit（CWBIO, China）提取全基因组DNA。高通量测序采用瑞士罗氏公司Nimblegen全外显子捕获芯片，经Illumina hiseq2500平台标准化上机完成测序（北京全谱医学检验实验室完成），目标序列测序覆盖度不低于99%；利用Sanger测序对患者突变位点进行验证，并对其父母样本的该位点进行序列分析。

1.3 突变基因的生物信息学分析

使用Provean、Polyphen2、Sift、M-CAP、REVEL等生物信息学软件对突变基因进行蛋白功能预测。判定标准为：Provean预测值< -1.3提示有害；Polyphen2预测值为 > 0.8提示可能有害；Sift预测值为 < 0.05提示有害；M-CAP预测值> 0.025提示有害；REVEL预测值> 0.5提示有害。

2 结果 2.1 基因突变分析

基因检测发现，患者HMGCS2基因外显子chr1:120293450区域（外显子9）存在c.1502G > A纯合突变，Sanger测序验证提示其父母该位点也存在c.1502G > A杂合突变。见图 2。

查阅知网、万方、维普、OMIM、HGMD、Clinvar数据库，均未见HMGCS2基因c.1502G > A(p.R501Q)突变报道。该变异为错义突变，可导致氨基酸改变p.R501Q，从而影响蛋白功能。采用生物信息学软件进行突变基因致病性分析，Provean的预测值为-3.57，提示有害；Polyphen2预测值1.0（可能有害）；Sift预测值为0（有害）；M-CAP预测值0.0861（有害）；REVEL预测值0.7200（有害）。

2.2 先天性代谢缺陷尿筛查

患者首次尿有机酸分析提示戊二酸血症Ⅱ型可疑。再次送晨尿进行有机酸分析，发现尿3-羟基-4-己烯酸、5-羟基-2-己烯酸乙酯、4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮和双羧酸明显增高。

2.3 治疗

予抗感染、补液、纠酸、纠正凝血功能、吸氧等对症处理后，心率及呼吸仍显著增快，并出现呼吸窘迫，先后予经鼻高流量、气管插管呼吸机辅助通气，因酸中毒难以纠正行3次连续性肾脏替代治疗，因入院后反复抽搐予左乙拉西坦（85 mg/次，每日2次）治疗，并予以C、B族维生素、左卡尼汀等改善代谢。治疗20天后，患者酸中毒纠正、抽搐控制、血糖正常、腹泻好转出院。

3 讨论

线粒体3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症（HMCSD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于线粒体HMG-CoA合成酶（HMGS）缺陷导致低血糖时脂肪利用和酮体产生异常，不能自身代偿，出现严重低血糖并伴有游离脂肪酸增高^[2-3]。HMCSD死亡率达20%，死亡往往与饥饿、超负荷运动、发热等应激状态下出现的非酮症性低血糖有关^[4]。

HMGCS2基因位于1号染色体p12区域，编码10个外显子，编码线粒体3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A合成酶，该酶可催化酮体生成的第一反应，保障各类器官的脂质供能，尤其是在碳水化合物被剥夺时^[5]。HMGCS2基因突变是导致线粒体3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症的重要原因^[6]。Shafqat等^[7]研究表明，对HMGCS2基因的编码区域和邻近的外显子测序是HMCSD诊断的重要方法。

因HMGCS2基因突变所致的HMGS缺陷程度不同，HMCSD的临床表现异质性大。主要表现为呕吐、腹泻、肌张力低下、低体温、嗜睡、呼吸暂停甚至昏迷，长时间禁食后症状往往加重，部分患者可因严重的代谢性酸中毒及心肌损害被误诊为败血症、肾小管酸中毒、扩张性心肌病或心律失常等^[8]；患者在感染，腹泻后也可出现代谢性酸中毒及低血糖表现^[11]。HMCSD患者头颅MRI可出现双侧基底节区异常信号，以及双侧额、颞、岛叶脑萎缩，多灶性脑白质异常信号和基底节损害是HMCSD常见的神经影像学异常^[9]。HMCSD的脑萎缩可能与异常代谢物质堆积，细胞渗透压增高，导致神经细胞低灌注、神经元受损等有关^[10]。本例患者在发热、腹泻后出现代谢性酸中毒与低血糖，头颅磁共振提示左侧基底节区信号异常和双侧额、颞、岛叶脑萎缩，临床及影像学特点与HMCSD相符，基因检测发现HMGCS2基因存在新发c.1502G > A(p.R501Q)纯合突变，该变异为错义突变，可导致氨基酸改变p.R501Q，从而影响蛋白功能，而且突变基因经生物信息学软件分析提示有害，可确诊HMCSD。

Pitt等^[12]研究发现，HMCSD发作期于尿中出现7种增高的代谢成分，其中4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮及其相关代谢物被认为是HMCSD的潜在生物学标志物，有助于HMCSD诊断。Conboy等^[13]研究也进一步提示HMCSD发作期的尿代谢谱分析可为HMCSD的临床诊断提供依据。本研究患者尿有机酸分析提示4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮明显增高，支持HMCSD诊断，与基因诊断吻合。

HMCSD的治疗原则主要是减少空腹时间、低蛋白饮食、补充左旋肉碱、保证热量，良好的饮食控制有助于控制毒性代谢产物产生并保证热量供给，药物治疗方面予以左卡尼汀可促进毒性有机酸代谢产物排出^[14]。本研究患者在急性期主要是对症治疗，比如纠正低血糖、代谢性酸中毒，促进有机酸排泄，维持治疗以饮食控制为主，强调高碳水化合物、低蛋白低脂肪的饮食。

综上所述，HMCSD是一种由于线粒体HMG-CoA合成酶（HMGS）缺陷导致的代谢性疾病，临床表现缺乏特异性，发作期尿代谢谱中4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮增高可为HMCSD早期诊断提供线索，发现HMGCS2基因突变有助于确诊。