患儿，女，11个月，哈萨克族，因发热、咳嗽、发现血糖高15 d入院。患儿因发热、咳嗽就诊发现随机血糖16.0 mmol/L，给予抗感染治疗，并监测随机血糖：波动在5.7~26 mmol/L。患儿自患病以来，精神、饮食及睡眠可，无多饮、多食、多尿，大便未见异常，体重无明显变化。患儿为第3胎第3产，足月顺产出生，出生体重3.6 kg、身长69 cm，否认窒息、产伤史；生后母乳喂养，6个月添加辅食，3个月可抬头，6个月能独坐。父母体健，为表兄妹结婚，患儿的哥哥、姐姐均体健，家族无遗传病史及传染病史可寻。入院体查：体重8 kg，身长72 cm，神清，皮肤无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿罗音，心音有力，心率118次/min，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，病理反射未引出。辅助检查：尿常规：尿糖3+、酮体阴性。糖化血红蛋白9.20%（参考值：4.5~6.0%）。胰岛素2.50 μIU/mL（参考值：空腹2.6~24.9 μIU/mL），C-肽0.38 ng/mL（参考值：空腹0.78~5.198 ng/mL）。β₂微球蛋白1.37 mg/L（参考值：0~0.3 mg/L）。25-维生素D 14.61 nmol/L（参考值：> 50 nmol/L）。胸片：符合支气管肺炎。血常规、生化、血气分析、炎症因子（降钙素原、白细胞介素6、超敏C反应蛋白）、粪便常规、甲状腺功能、凝血功能、血沉、体液免疫检测组合（IgG、IgA、Ig M、总IgE）、糖尿病抗体系列（抗胰岛细胞抗体40 KD、抗胰岛细胞抗体60 KD、抗胰岛细胞抗体IA-2A、抗胰岛素抗体IAA、抗谷氨酸脱羧酶抗体）、心脏超声均无异常。

新生儿糖尿病多在出生后6个月内发病，但也有报道单基因突变引起的新生儿糖尿病于6个月至1岁发病^[1]，故行新生儿糖尿病相关的基因检测。采集患儿及其父母静脉血2 mL（EDTA抗凝），提取基因组DNA，构建基因组文库，检测与新生儿糖尿病相关的19个基因，测序平均深度不小于160.89X。结果发现，患儿INS基因存在c.128G > A（p.C43Y）杂合突变。对患儿及其父母DNA标本进行INS基因的Sanger测序验证（图 1），患儿父母INS基因的该位点正常。INS基因c.128G > A突变目前未见文献报道，SIFT、PolyPhen2和Mutation Taster三个生物信息软件预测均提示有害，为可疑致病性突变，且有文献报道^[2-5]该氨基酸位点发生的其他突变（p.C43G和p.C43S）具有致病性，故上述突变很可能有害。

入院后患儿空腹血糖波动在5.5~11.7 mmol/L，餐后血糖波动在8.2~12.3 mmol/L，给予抗感染、口服格列本脲（早餐前12.5 mg、晚餐前12.5 mg），治疗后空腹血糖波动在6.7~12.8 mmol/L，餐后血糖波动在11.6~12.8 mmol/L。出院后继续原剂量格列本脲治疗，治疗8个月后（1岁7个月）随访，身高82 cm、体重11.0 kg，均 < 1 SD，随机血糖波动在8.3~10.7 mmol/L，HbA1c 9.5%，提示血糖控制欠佳，再次建议使用胰岛素治疗，家属拒绝。

讨论：新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus, NDM）是一种少见的特殊类型糖尿病，发病率极低，占活产婴儿的1/80万~1/40万^[6]。根据转归分为暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus, TNDM）和永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM），约各占50%^[1]。根据文献^[7]，NDM诊断需要符合以下标准：发病年龄 < 6个月，空腹血糖≥ 7.0 mmol/L（新生儿期空腹4 h、婴儿期空腹8 h以上），持续2周以上，C肽降低或正常低值，糖尿病抗体(抗胰岛细胞抗体40 KD、抗胰岛细胞抗体60 KD、抗胰岛细胞抗体IA-2A、抗胰岛素抗体IAA、抗谷氨酸脱羧酶抗体)阴性，需要胰岛素治疗以维持正常血糖。TNDM一般在生后5 d至6周发病，患儿常为小于胎龄儿、伴有体重不增、宫内发育迟缓等，所需胰岛素用量小，约50%在青春期复发^{[1, 6]}。PNDM临床表现谱广泛，从新生儿期发生的严重胰岛素缺乏型糖尿病到迟发的轻型糖尿病，最晚发病年龄为1岁，就诊时可伴有酮症酸中毒、脱水等^[1]。本例患儿11个月发现血糖增高，伴糖化血红蛋白增高，胰岛素、C-肽偏低，糖尿病抗体(抗胰岛细胞抗体40 KD、抗胰岛细胞抗体60 KD、抗胰岛细胞抗体IA-2A、抗胰岛素抗体IAA、抗谷氨酸脱羧酶抗体)阴性，无严重感染、应激、医源性及药物等诱因，符合PNDM临床特点。

NDM为单基因遗传病，由于基因突变导致胰腺发育不全、β细胞破坏，主要与染色体6P24区基因突变（占2/3）有关，PLAGL1和MYMA1是最常见的致病基因，其次是KATP通道基因突变，基中内向整流性钾离子通道J家族11因子（KCNJ11）、ATP结合C家族8因子（ABCC8）突变均可导致NDM ^[8]；INS基因突变所致占20%^[6]。INS基因编码前胰岛素原，INS显性突变引起胰岛素原错误折叠并聚集在内质网，引起内质网应激，最终导致β细胞功能障碍和凋亡，导致PNDM、青少年发病的成人型糖尿病和自身抗体阴性的1型糖尿病；INS隐性突变可引起胰岛素生物合成减少而导致PNDM，临床症状较显性突变更为严重，高血糖出现早、出生体质量低^[9]。2007年Stoy^[2]首先报道10个INS基因突变导致的新生儿糖尿病，至今共报道有51种INS基因突变^[10]。本例患儿INS基因的新生突变c.128G > A未见报道，但c.128G > A致使43位氨基酸由半胱氨酸变为酪氨酸，阻断半胱氨酸残基天然二硫键的形成，导致胰岛素原在内质网的加工过程受阻，影响胰岛素的生成，生物信息软件预测也提示为有害突变。NDM可于婴儿期发病，临床表现具有隐匿性，因此对于婴儿期发现的血糖增高，需要注意此病，完善糖尿病相关基因检测有助于确诊。

PNDM需长期胰岛素治疗，但对于Km通道基因变异导致的PNDM，磺脲类药物治疗有效。本例患儿INS基因c.128G > A（p.C43Y）杂合突变，拟使用胰岛素治疗，但家属拒绝，给予口服格列苯脲，血糖控制欠佳。

本文报道1例11个月龄的NDM患儿，发现INS基因的1个新发突变c.128G > A，扩展了INS基因突变谱，为NDM病因诊断提供了新的依据。