坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）是新生儿最常见的消化系统急症，90%以上的NEC发生于早产儿，以腹胀、呕吐、血便或休克为主要临床表现，是新生儿重症监护病房（NICU）早产儿的主要死亡原因之一^[1]。NEC的治疗主要包括药物治疗和手术治疗。有研究显示，20%~60%的患儿需要接受手术治疗^[2]。国外研究报道，NEC存活出院的患儿，常伴有术后并发症以及中枢神经系统发育异常等后遗症^[3]，但目前国内缺乏对NEC患儿长期随访的资料。本研究通过调查NEC患儿在出院后的生长发育、神经系统发育及严重合并症等发生情况，对NEC患儿的远期预后进行评估，并对随访结果进行分析。

1 资料与方法 1.1 研究对象

研究对象为2014年12月至2016年9月期间，在我院治愈存活出院的NEC早产儿患者。

NEC诊断标准及分期按照《诸福棠实用儿科学》^[1]以及Bell等^[4]分期标准，排除资料不完整及先天性消化道畸形患儿。按照住院期间是否行手术治疗，分为手术组和非手术组。

1.2 住院情况的收集

收集两组患儿住院期间的基本情况，包括出生体重、胎龄、性别、住院时间、NEC分期等。

1.3 随访方法及远期预后资料收集

NEC患儿出院后在我院或当地医院早产儿随访门诊、康复门诊或营养门诊等进行长期随访。随访的常规时间点为纠正年龄44周、3月龄、6月龄、9月龄、12月龄、18月龄。门诊随访的内容主要包括生长发育和神经系统发育状况。纠正年龄8月龄以下者采用Alberta婴儿运动量表进行神经发育评估，而8月龄以上者采用Bayley婴幼儿发育量表进行神经发育评估。生长发育指标由新生儿科医师监测，神经系统发育评估则由康复科医师完成。

本研究随访的时间截止点为2017年10月31日。设计随访表格，对所有患儿进行电话随访，内容包括生长发育指标、运动和康复训练情况，以及纠正年龄1岁内再住院所患疾病及次数、术后并发症及其他并发症、排便情况等。

1.4 诊断标准

患儿门诊随访期间生长标准采用2006年WHO生长标准与生长曲线^[5]，以体重、身长、头围数值低于均值的两个标准差诊断为体格发育落后。

出院后并发症主要包括支气管肺发育不良（BPD）、胃肠外营养相关性胆汁淤积（PNAC）、视网膜病变（ROP）、动脉导管开放（PDA）、佝偻病^[6]。排便情况异常定义为大便性状及次数改变，呈稀便、水样便、黏液便或脓血便，次数较平常增多。短肠综合征定义为：由于小肠大部分切除、旷置或先天性短肠等，导致小肠吸收能力受限，无法满足正常生长发育需求需要肠外营养支持42 d以上^[7]。

神经发育预后评定分为运动发育落后、发育障碍和脑性瘫痪。运动发育落后及发育障碍的诊断标准参照文献[8-9]。脑性瘫痪（简称“脑瘫”）的确认由康复科医生按照2015年发布的中国脑性瘫痪康复指南诊断标准进行诊断^[10]。

1.5 统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件进行数据处理与分析。正态分布的计量资料采用均值±标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料采用频数及百分率（%）表示，两组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率检验。非正态分布的资料采用中位数及范围表示，两组间比较采用非参数Kruskal-Wallis检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

2014年12月至2016年9月期间，我院诊断为NEC的早产儿共110例，其中18例死亡，存活出院的患儿共有92例，院内存活率为83.6%。出院后8例因联系方式及住址变更等原因失访，共随访到84例。其中1例出院后死亡，因此对存活的83例进行了电话随访。8例患儿在当地医院进行随访评估，其余患儿在我院门诊进行定期评估。

出院后死亡的该例患儿在住院期间接受了手术治疗，出院后4月龄时因“腹腔间隙综合征、休克、多脏器功能衰竭”而死亡。

出院后存活的83例患儿中，57例住院期间接受了手术治疗（手术组）；26例未接受手术治疗（非手术组）。患儿平均出生胎龄为31.2±2.4周；平均出生体重为1 647±455 g；男孩52例，女孩31例。患儿随访结束时平均纠正年龄为21±6个月（范围：12~32个月）。两组间出生胎龄、体重、性别比及随访纠正年龄差异均无统计学意义，但手术组住院时间更长，且NEC Ⅲ期患儿占42%，非手术组无NEC Ⅲ期患儿，两组间NECⅡ期患儿比例差异无统计学意义（表 1）。

2.2 体格发育情况

83例患儿中，31例（37%）体重落后，22例（27%）身长落后，14例（17%）头围落后。手术组和非手术组患儿比较显示，手术组体重落后率高于非手术组（表 2）。但手术组和非手术组中NECⅡ期患儿比较，体重落后率[36%（12/33）vs 26%（5/19）]差异无统计学意义（χ²=0.553，P=0.457）。

2.3 神经系统发育情况

83例患儿中，运动发育落后及发育障碍患儿共18例（22%），其中手术组发生率高于非手术组（表 3）。共有5例（6%）患儿诊断为脑瘫，其中手术组4例，非手术组1例，两组脑瘫发生率的比较差异无统计学上意义（表 3）。随访过程中，未发现视觉及听觉障碍的患儿。

2.4 出院后并发症等情况

手术组和非手术组两组患儿出院后BPD、ROP、PDA及佝偻病的发生率差异均无统计学意义（表 4）。但手术组有5例发生了PNAC，3例发生了短肠综合征，而非手术组无此类患者。5例PNAC患儿在随访截止点肝功能均恢复正常。3例短肠综合征患儿第1次造瘘术后近端肠管长度分别为50、60、60 cm；造瘘回纳术时间点分别为第1次术后6周、14周、10个月，回纳肠管后保留长度分别为50、120、120 cm。3例短肠综合征患儿均存在营养不良，体格发育落后；应用静脉营养时间分别为10、3、10个月；至随访截止点均已脱离静脉营养支持。

83例患儿中，46例（55%）在纠正年龄1岁内再次住院治疗，其中手术组29例，非手术组有17例。再次住院主要原因为肺炎、肠炎，或因斜疝等行手术治疗。83例患儿中位住院次数为1次（范围0~4次），其中手术组和非手术组两组间住院次数的比较差异无统计学意义（表 4）。

患儿纠正年龄1岁内，部分患儿出现排便异常，以大便稀、次数多为主。共17例（20%）患儿出现排便异常，且手术组发生率高于非手术组（表 4）。

3 讨论

近年来，随着围产及新生儿监护技术的提高，越来越多的早产儿得以救治，这也使NEC潜在的发病人群增加。美国研究报道，出生体重 < 1 500 g的早产儿NEC发生率为5%~15%，病死率为20%~30%^[11]。我国2011年多中心调查结果显示，极低出生体重儿NEC发生率为5.8%^[12]。本研究结果显示，我院NEC院内存活率为83.6%，比我院2001~2010年的NEC短期存活率提高^[13]。

NEC不仅影响早产儿短期预后，对远期体格发育及神经系统发育等均有影响。本研究对NEC患儿远期预后进行了随访，包括出院后并发症发生情况及体格发育、神经系统发育状况等。本研究结果显示，出院后BPD、PDA、ROP的发生率及再次住院率等手术组和非手术组之间的比较无明显差异，但手术组患儿出院后部分患儿出现了PNAC及短肠综合征等并发症。PNAC的发生考虑与早产、感染、手术、禁食、静脉营养液的毒性损伤等因素相关，但预后良好^[14]，本组并发PNAC的随访患儿的肝功能均恢复了正常。3例短肠综合征的患儿第1次术后肠管长度为50~60 cm，其中1例在造瘘回纳术后肠管并无明显延长，并且均存在营养不良，造成了生长发育受限，1例最终诊断为脑瘫。NEC是新生儿期短肠综合征的主要原因^[15]。国外研究表明，早期的营养状况可影响远期的智力发育，可能原因是营养不良影响了脑容量的增长^[16]。因此，对于肠管大部分切除及短肠综合征的患儿，应该予以重点关注。

20世纪末，国外学者已开始对NEC的远期预后进行研究。在体格发育方面，Walsh等^[17]发现，患有NEC的极低出生体重儿在纠正年龄20个月时存在生长发育落后，并且与NEC的严重程度相关；NEC Ⅲ期患儿比NECⅡ期患儿存在更高的体重落后率和头围落后率。Salhab等^[18]发现，38%的NEC患儿在纠正年龄18.4个月时存在身材矮小。还有研究表明，纠正年龄18~22个月时，NEC手术患儿比药物治疗患儿发生体重、身长、头围落后的比例高^[19]。本研究结果也表明，部分NEC患儿生长发育落后，且手术患儿体重落后率高于非手术组，这与国外的研究相符^[19]，但本研究并未发现两组身长和头围的差异。而在神经系统发育方面，德国的Sonntag等^[20]研究表明，随访1992~1996年间的NEC患儿，在纠正年龄12及20个月时，NEC患儿较非NEC患儿神经系统发育明显落后。Dilli等^[21]将2007~2009年间诊断为NEC的20名极低出生体重儿与40名同期出生同胎龄的无NEC者进行了配对研究，在纠正年龄18~24个月时，两组间的体重、身长、头围无显著性差异，但NEC组的智力发展指数及精神运动发展指数均低于对照组。Rees等^[22]的报道表明，45%的NEC患儿发生神经系统发育落后，且比非NEC的同胎龄同日龄的患儿脑瘫、视觉、认知、心理障碍的风险程度更高。同时其研究也认为，接受手术治疗的NEC患儿较药物治疗的患儿神经系统预后更差。本组病例中，22%的患儿随访中发现有运动发育落后/发育障碍，6%的患儿诊断为脑瘫，其中手术组运动发育落后/发育障碍的发生率高于非手术组。这提示NEC可造成患儿神经系统发育落后，且与患儿病情严重程度有关。目前为止，NEC造成神经系统发育落后的原因并不十分明确，可能与以下因素相关^[23-24]：（1）NEC发生时的低灌注影响脑灌注；（2）休克、酸中毒以及发绀引起缺氧缺血性脑病；（3）肠坏死或穿孔引起的炎症反应及脓毒性休克，导致细胞因子的释放，是引起脑室周围白质软化症的原因之一；（4）营养不良导致代谢分解和阻碍早期的脑发育及神经分化；（5）持续的黏膜损伤以致基本营养物质的吸收不良，比如微量元素等。

综上，NEC会影响患儿的远期体格发育及神经系统发育等，对于存活出院的NEC早产儿，尤其是接受手术治疗的患儿，应对其进行长期随访，包括体格发育及神经发育等方面，以便及时发现问题，尽早干预治疗。