2018, Vol. 20
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders, ASD）是一种以社交和交流障碍为核心损害的神经发育障碍。近年来世界各地ASD的患病率不断上升，目前全世界患病率约1%~2%[1]。迄今为止ASD的病因尚不明确。有研究显示母亲孕期或孕前超重/肥胖以及孕期增重过度可增加子代罹患ASD的风险[2-7]。2016年Wang等[8]对母亲孕期体重指数（BMI）与子代ASD的关联研究进行了荟萃分析，结果显示母亲孕期超重或肥胖其子代ASD发生的风险较孕期正常的子代分别增加1.28和1.36倍，大约BMI每增加5 kg/m2，子代发生ASD风险增加16%。还有学者则发现相较于母亲，父亲肥胖可显著增加子代ASD发生的风险[9]。然而目前大部分相关研究报道集中于欧美国家，并且增加风险的程度以及关键时间窗（孕前肥胖还是孕期增重过度）结论并不一致[8]。另外，父亲超重或肥胖与子代ASD的关联国内尚未见报道。本研究旨在探讨母孕前父母超重或肥胖对子代ASD发生的影响，从而为ASD的预防和治疗提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取在无锡市妇幼保健院儿童心理门诊确诊的36名1.5~5岁的ASD儿童作为研究对象。入组标准：（1）符合美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册》第5版（DSM-5）诊断标准[10]；（2）排除明确的颅脑外伤史、神经系统疾病和严重的躯体疾病史及Rett综合征患儿。同时在无锡市妇幼保健院普通健康体检门诊选取72名年龄、性别与ASD组匹配的正常儿童为对照组，排除神经系统与躯体疾病史。本研究所有入组儿童的监护人均同意参加本次研究，并签署知情同意书。
1.2 一般情况调查采用自制的调查问卷对所有入组儿童父母进行调查，包括：（1）儿童的一般情况：姓名、年龄、出生时情况；（2）父母的体格状况：母孕前父母亲身高和体重，计算其体重指数（BMI）；（3）母亲孕产信息：怀孕年龄、孕期疾病史、服药史；（4）母亲孕期增重情况。
1.3 ASD临床诊断及评估由两名高年资儿童精神科医生根据DSM-5中有关ASD的诊断标准[10]诊断入组，诊断不一致者不入组。采用儿童期孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale, CARS）评估ASD症状的严重程度。该量表由15项内容组成，分别评估人际关系、模仿、情感反应、躯体运用能力、与非生命物体的关系等，由专业人员评定。每一项按照严重程度1~4级评分，每一级有具体的描述性说明。最高分为60分。总分30分以下为非ASD，总分30~36分，且 > 3分的低于5项，为轻-中度ASD；总分 > 36分并且至少有5项评分≥3分，则为严重ASD[11]。
1.4 父母超重/肥胖及母孕期增重的划分标准根据“中国成人超重和肥胖症预防控制指南”推荐的体重判定标准[12]：BMI < 18.5 kg/m2为体重过低；18.5 kg/m2≤BMI < 24.0 kg/m2为体重正常；24.0 kg/m2≤BMI < 28.0 kg/m2为超重；BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。目前我国尚无统一的孕期增重适宜标准。2009年美国医学研究所推荐的孕期体重增长标准为：孕前体重过低的孕妇，孕期体重增加的适宜范围为12.5~18 kg；孕前体重正常的孕妇，增重适宜范围为11.5~16 kg；孕前超重的孕妇，增重适宜范围为7~11.5 kg；孕前肥胖的孕妇，增重适宜范围为5~9 kg[13]。本研究参考此孕期体重增长标准将母亲孕期增重划分为增重不足、增重适宜、增重过度3种类型。
1.5 统计学分析采用EpiData进行资料录入和逻辑检查等，用SAS 9.2统计软件对数据进行统计学分析。计量资料和计数资料分别用均数±标准差（x±s）和百分率（%）表示，组间比较分别采用成组t检验和χ2检验。应用非条件logistic回归分析探讨母孕前父母BMI以及母亲孕期增重与子代ASD发生的关联，计算比率比（OR）和95%的可信区间（95%CI）。采用Pearson相关分析法分析父母BMI以及孕期增重与ASD严重程度的关系。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组儿童一般情况的比较共纳入36名ASD儿童以及72名正常对照儿童，年龄范围1.5~5岁。两组儿童年龄、性别、出生体重、胎龄以及母亲年龄差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
| 表 1 两组儿童一般情况的比较 |
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ASD组母孕前父亲BMI为24.5±4.0 kg/m2，对照组为23.6±3.4 kg/m2。ASD组母孕前父亲超重/肥胖率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.018），见表 2。
| 表 2 两组儿童母孕前父母超重/肥胖率及母孕期增重情况的比较 [例（%）] |
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ASD组母孕前母亲BMI为20.7±2.6 kg/m2，对照组为20.3±2.3 kg/m2。ASD组母亲超重/肥胖率高于对照组，但差异未达统计学意义（P=0.115），见表 2。
ASD组和对照组母亲孕期增重情况比较差异无统计学意义（P=0.697），见表 2。
2.3 母孕前父母超重/肥胖和母孕期增重与子代ASD关系的logistic回归分析单因素logistic回归分析显示：母孕前父亲超重/肥胖是子代ASD患病的危险因素，母亲孕期补充叶酸是ASD患病的保护因素，而孕前母亲超重/肥胖及孕期增重、母亲年龄、子代出生胎龄及出生体重均对ASD患病无显著影响，见表 3。
| 表 3 母孕前父母超重/肥胖及母孕期增重与子代ASD关系的单因素logistic回归分析 |
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多因素logistic回归分析显示：以单因素分析所得关联因素为基础，进行非条件多因素logistic回归分析，发现母孕前父亲超重/肥胖（OR=2.58）是子代ASD患病的独立危险因素，母亲孕期补充叶酸（OR=0.20）是子代ASD患病的独立保护因素，见表 4。
| 表 4 母孕前父母超重/肥胖及母孕期增重与子代ASD关系的多因素logistic回归分析 |
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母孕前父亲和母亲BMI与子代CARS分数均无显著相关关系（分别r=0.058、-0.172；P=0.736、0.315）；母亲孕期增重与子代CARS分数亦无显著相关关系（r=0.147，P=0.392）。
3 讨论本研究中ASD组母孕前父母超重和肥胖检出率均高于正常对照组，其中父亲超重和肥胖检出率两组间差异达到统计学意义，这表明相较于正常对照儿童，ASD儿童母孕前父母超重和肥胖的情况更加严重。
Bilder等[4]发现母亲孕期增重可增加子代ASD发生的风险。加拿大的一项研究发现母亲孕期体重 > 90 kg是子代ASD发生的独立风险因素[5]。本研究并未发现母亲孕期增重对子代ASD发生的影响。本研究结果与上述研究有差异，是否与本研究样本量较小有关有待扩大样本量进一步深入研究。另外，本研究也未发现母亲孕前超重/肥胖与子代ASD患病的关系。而国内有研究表明，母亲孕前高BMI组其子代患孤独症的风险是正常BMI组的3.7倍[14]。该研究采用的超重的诊断标准及ASD诊断标准与本研究有所不同。
相对于母亲，父亲BMI对子代ASD发生影响的研究较少。本研究发现母孕前父亲超重/肥胖可增加子代ASD发生的风险。这与Surén等[9]发现相较于母亲，父亲超重或肥胖对子代ASD发生的影响更大的结果一致。因此为了减小子代ASD患病的风险，在母亲妊娠前，父亲的体重需要控制在正常范围。目前其影响机制尚不明确。Surén等[9]认为肥胖父亲与子代ASD之间可能存在两种基因关联，一是突变的基因从肥胖父亲遗传给了子代，引起ASD的发生，16P11.2基因突变同时与ASD以及肥胖相关；还有可能在表观遗传学方面，肥胖可引起基因的DNA甲基化，从而影响子代的神经系统发育，但目前具体影响机制尚未定论。值得一提的是，本研究多因素回归分析还发现叶酸是子代ASD患病的保护因素，因此在母亲妊娠前，需要补充一定的叶酸。
此外，本研究并未发现母孕前父母BMI以及母亲孕期增重与ASD严重程度的相关性，这表明父母BMI值对子代ASD影响的复杂性，并不是简单的相关关系。本研究基于既往文献报告，纳入母亲年龄、出生体重、胎龄、叶酸补充史等可能影响子代ASD发生的因素[15-16]，对父母超重/肥胖与子代ASD的关系进行初探，未来的研究需要扩大样本量，并纳入父亲的疾病史、吸烟史、年龄等因素，进一步前瞻性地对父亲BMI与子代ASD的发生以及严重程度的关系进行研究，并对其可能的机制进行探讨，从而为ASD的预防提供更多的理论依据。
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