儿童成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（mature B-cell non-Hodgkin lymphoma, B-NHL）呈高度侵袭性，肿瘤负荷大，易侵犯全身多脏器，可早期转移至骨髓以及中枢神经系统，虽然合理的治疗可使其无事件生存率（event-free survival, EFS）达90%^[1]。但仍有部分患儿出现诱导失败、复发等情况。因此筛选出影响儿童成熟B-NHL的预后指标，有益于改进化疗方案、提高长期生存率。本研究对28例儿童成熟B-NHL的临床资料包括疗效、长期生存率和预后影响因素进行回顾性分析，以期为提高成熟B-NHL的远期疗效提供理论依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选择2011年1月至2016年12月福建医科大学附属协和医院小儿血液科收治的37例14岁以下的初治成熟B-NHL和成熟B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphocytic leukemia, B-ALL）患儿进行研究，其中6例诊断后即放弃治疗，31例按照CCCG-B-NHL 2010方案接受治疗，2013年6月之后入组的20例采用化疗联合利妥昔单抗方案（化疗前1天给予美罗华375 mg/m²，连续6个疗程）。31例中2例因化疗1疗程后疾病进展放弃治疗，1例化疗2疗程后（缓解状态）失访，共28例（成熟B-NHL 17例，成熟B-ALL 11例）进入研究。28例中男性23例（82%）、女性5例（18%），中位年龄6（1~12）岁，> 10岁的6例（21%）。

成熟B-NHL和成熟B-ALL的诊断、临床分期、化疗及疗效评价均参照CCCG-B-NHL 2010方案^[2]进行。所有入组病例均完善血常规、血生化、病毒DNA检查，以及组织病理、骨髓活检、骨髓细胞学MICM分析，脑脊液常规和离心涂片查肿瘤细胞，影像学检查（以PET-CT为主，条件不允许时行增强CT或MRI）等。

骨髓浸润^[3]定义为骨髓活检（bone marrow biopsy, BMB）发现局灶性肿瘤细胞浸润，或PET-CT显示骨髓局灶性氟脱氧葡萄糖（fluoro-2-deoxy-D-glucose, FDG）浓聚和/或弥漫性代谢增高。

1.2 随访

随访截止至2017年12月，中位随访时间31（4~70）个月。事件指2个疗程后的未缓解、复发、死亡、第二肿瘤、放弃治疗等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行数据处理。PET-CT诊断骨髓浸润效率的评价采用诊断试验的四格表法；以Kaplan-Meier法分析无事件生存率和总生存率，并行log-rank检验进行生存率的比较。P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 临床特点和病理类型

前5位的首发表现为颈部肿物（13例，46%），颌面部肿物（10例，36%），肝脾大（9例，32%），腹部包块（5例，18%），突眼（5例，18%）。血清乳酸脱氢酶（LDH） < 500 U/L者14例，500~1 000 IU/L者3例，≥1 000 IU/L者11例。28例中3例（11%）为Ⅱ期，9例（32%）Ⅲ期，5例（18%）Ⅳ期，11例（39%）瘤性白血病。28例中Burkitt淋巴瘤（Burkitt lymphoma, BL）/B-ALL 17例（61%），其中11例为成熟B-ALL；弥漫大B细胞型淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）8例（29%），3例（11%）未能进一步分类。

2.2 PET-CT对骨髓浸润的诊断评价

对16例初诊患儿行PET-CT检查判断有无骨髓浸润，并与骨髓活检的骨髓浸润诊断价值进行比较，显示PET-CT有较高的敏感性及阴性预测价值，但阳性预测价值中等。见表 1。

2.3 肿块组织病理检查

28例中有14例接受肿块组织病理检查，标本为颈部肿物的4例，腹腔肿物3例，下颌部肿物2例，胃组织2例，鼻腔肿物1例，腋窝肿物1例，回盲末段1例。14例患儿有CD20、CD10、BCL-6表达；进行Ki-67表达检测的9例中有7例阳性率≥90%，2例阳性率为80%~90%；检测EBER的3例中有2例阳性；采用FISH方法检测3例肿块组织MYC基因重排，结果阳性。

2.4 骨髓MICM分析

所有患儿均行骨髓涂片及活检，11例患儿的骨髓涂片肿瘤细胞比例 > 25%，5例肿瘤细胞 < 25%（均为弥漫大B细胞型），12例未检出肿瘤细胞。骨髓免疫分型除有CD20、CD10、CD79a等表达，可见kappa、Lambda、cIgM、FMC7、sIgM、Ki-67等表达。骨髓肿瘤细胞 > 25%的11例患儿均行染色体核型分析，6例为t（8;14）（q24;q32），2例为正常核型，1例为t（8;15;14）（q23;q1?3;q32），1例为dup（1）（q21q32），1例未见分裂相；7例患儿行骨髓细胞MYC基因检测，4例阳性。

2.5 治疗结局

28例患儿按照CCCG-B-NHL 2010方案治疗（进入G2、G3和G4组的患儿分别为3、18和7例），其中20例联合美罗华治疗。2疗程后CR、PR例数分别为21例和7例。4例复发，均为成熟B-ALL，复发后均放弃治疗，其中1例为完成全部化疗后骨髓复发，1例为完成全部化疗后于病程8个月时中枢神经系统复发。

3例患儿在引导化疗（P方案）时出现肿瘤溶解综合征，其中1例因化疗前存在浮肿、少尿、肾脏重度弥漫性肿大、肾功能衰竭，化疗后肾功能恶化，血钾升至7.45 mmol/L，行体外血液净化后血尿素氮、血肌酐、血钾下降至正常；另2例经过水化、碱化尿液，别嘌呤醇降低尿酸和支持治疗，高尿酸、高钾、高磷、低钙血症均有效控制。第一疗程化疗后2例出现急性胰腺炎，3例出现消化道出血。

2.6 生存分析及预后影响因素分析

28例患儿2年EFS为（85.7±6.6）%，BMB提示骨髓浸润、LDH≥500 IU/L、存在瘤性白血病的成熟B-NHL患儿2年EFS和累积生存率较低（P < 0.05）。见图 1、表 2。

3 讨论

近三十年来儿童成熟B-NHL的长期生存率取得了显著提高，国外多中心数据显示其治愈率已达到90%，Lee等报道61例（BL 46, DLBCL 15）儿童成熟B-NHL的5年EFS为95%，日本儿童白血病/淋巴瘤研究组报道其4年EFS为87.3%^[4-5]。而我国儿童成熟B-NHL的长期生存率相对于发达国家仍有一定的差距。

儿童成熟B-NHL男性患病率高于女性，而BL的男性比例更高^[6]。本组资料男/女比为4.6:1，BL的男/女比高达5.3:1，与文献相符。腹部肿块、颈部淋巴结肿大及扁桃体受累为儿童成熟B-NHL最常见的临床特点^[7]。本组患儿首发表现也以颈部、颌面部肿物最多，但初诊时处于晚期（Ⅲ期+Ⅳ期）的比例较发达国家高^[8-12]，需要加强医生和患儿家属对该病的认识。

BL和DLBCL的临床和生物学特点有部分重叠，治疗方案和疗效基本相似^[1]。但DLBCL很少累及骨髓和中枢神经系统、LDH很少升高；而BL中Ⅲ、Ⅳ期占70%左右，近半数患者LDH显著升高^{[7, 13]}。本组资料显示，DLBCL只有25%存在骨髓浸润，所有患者LDH均小于2倍正常值，而BL骨髓浸润的达76.5%、71%的LDH大于2倍正常值。

骨髓浸润是成熟B-NHL分期判断和预后提示的重要指标，BMB仍然是判断骨髓浸润的“金标准”。新的影像学技术PET-CT可以无创、敏感地检测初诊时骨髓浸润。Cheson^[14]报道骨髓浸润在PET-CT可能表现为局灶性的FDG摄取增高，或整个骨髓腔均匀的FDG摄取升高。Chen^[15]认为与BMB相比，PET-CT检测儿童非霍奇金淋巴瘤骨髓浸润的敏感度为95% vs 56%，特异度为98% vs 100%。但也有研究^[16-17]表明，经PET-CT提示有或者无骨髓浸润的成人DLBCL患者的EFS差异无统计学意义，而BMB提示有或者无骨髓浸润患者的EFS差异具有统计学意义。Bhojwani等^[18]研究表明PET-CT对于儿童淋巴瘤患者骨髓浸润的敏感性及阴性预测值为100%，特异性60%，阳性预测价值25%。本组资料显示PET-CT诊断骨髓浸润的敏感度100%，但特异度仅66.67%，而且经PET-CT提示有或者无骨髓浸润患者的EFS差异无统计学意义，BMB提示骨髓浸润的EFS则较低。说明BMB对骨髓浸润的诊断更具有特异性，预后判断价值更大。PET-CT诊断儿童NHL骨髓浸润的假阳性率可达50%~70%，可能与骨髓局灶性纤维化、坏死、炎症、创伤有关。

中国抗癌协会儿童肿瘤协作组参考BFM 95方案制定了CCCG-B-NHL-2010方案^[8]。使用此方案治疗成熟B-NHL患儿，四川大学华西第二医院报道2年EFS为74.1%^[9]，青岛大学附属医院的5年EFS为72.8%^[10]，上海儿童医学中心的5年EFS 86.7%^[12]。而本组患儿2年EFS为85.7±6.6%。

DLBCL的长期EFS不低于BL^[5]。本研究DLBCL与BL采用相同的高强度短疗程化疗方案，两者生存率的差异无统计学意义，但DLBCL无一例复发，而BL有3例复发，因此BL是否需要更强烈的化疗有待进一步研究。

关于联用利妥昔单抗治疗能否改善儿童成熟B-NHL的预后正在开展多中心临床试验，如NCT01595048^[19]。本研究中20例（71.4%）患儿加用利妥昔单抗治疗，其累积生存率与单纯化疗组比较，差异无统计学意义。但本研究单纯化疗例数较少，还有待进一步扩大样本进行观察。

本组检测了MYC基因重排的10例中，2例MYC基因重排阴性的患儿复发，7例MYC基因重排阳性和1例重排阴性患儿均持续缓解，提示MYC基因重排与预后的关系无明显规律，与Szczepanowski报道^[20]一致。新一代测序技术^[21]发现大多数儿童成熟B-NHL可检测到ID3-TCF3-CCND3通路的基因突变，此类突变是否有预后判断价值仍需进一步证实。

CCCG-B-NHL 2010方案联合利妥昔单抗治疗儿童B-NHL疗效满意，PET-CT对于骨髓浸润判断的敏感性及阴性预测价值较高，但预后价值低于骨髓活检。骨髓活检发现的骨髓浸润与不良预后相关，对这类患者需要寻求新的治疗方法以提高长期生存率。