2018, Vol. 20
2. 湖南师范大学附属长沙医院/长沙市第四医院外科学教研室, 湖南 长沙 410006;
3. 中南大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系, 湖南 长沙 410008
急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是先天性心脏病患儿术后常见的一种并发症，既往报道其发生率10%~45%，新生儿甚至高达60%，显著延长呼吸机时间和重症监护室（ICU）住院时间，增加病死率。其发生原因不明，低龄、低体重、紫绀、长时间体外循环、复杂畸形、术前心衰、再次手术等为术后AKI发生的危险因素[1]且围手术期难以改变。另有一些围手术期可调节的因素如输血、低血压、低氧供、液体超负荷、术后正性肌力药物使用等也被认为是AKI发生的危险因素，对这些可调节因素进行干预能一定程度降低AKI发生率[2]。
围手术期的低蛋白血症也是潜在的增加心脏手术后并发症和病死率的可调节危险因素之一[3-4]。白蛋白在维持胶体渗透压、清除自由基、合成一氧化氮、维持毛细血管膜稳定性方面发挥着重要的生理学作用[5-9]。因此，低蛋白血症可能与术后肾损伤或增加AKI的发生有关。低白蛋白血症在一些观察性成人心脏手术研究中被认为是AKI发生的独立危险因素[10-12]，并且已有一项前瞻性随机对照研究发现术后白蛋白浓度越低，AKI发生率越高，补充外源性白蛋白有肾脏保护作用，术中尿量也有增加[13]。但这些研究均是成人病例，心脏疾病类型大多不是先天性而是后天性的，手术方式有些未采用体外循环（CPB），术前患者可有肾功能受损或有关的合并症如糖尿病存在，这些均可导致小儿心脏病CPB术后的低白蛋白血症与AKI发生的关系可能与成人不同。鉴于目前国内外文献没有小儿心脏病CPB术后的低白蛋白血症增加AKI发生率的报道，本文拟对此做一回顾性研究，探讨小儿心脏病CPB手术后的低白蛋白血症是否为术后AKI发生的危险因素。
1 资料与方法 1.1 研究对象以2012~2016年中南大学湘雅医院心脏大血管外科1 110例1个月至18岁心脏病CPB术后患者为研究对象，按其术后48 h内血清白蛋白浓度检测的最低值分为低白蛋白组（≤35 g/L）[14]和正常白蛋白组（> 35 g/L）。排除标准：（1）术前合并急慢性肾脏损伤、消化道损伤、肿瘤或多器官功能不全，或术前心脏手术史；（2）术前大量输血、应用肝肾毒性药物或严重感染；（3）术后48 h内死亡，资料不全；（4）住院期间多次手术。
1.2 研究方法所有入组患儿采用我院心脏外科相同标准的麻醉、手术、CPB和ICU术后监护[15]。咪达唑仑和维库溴铵诱导麻醉，芬太尼和异氟醚吸入维持。正中开胸，CPB下修补心脏畸形。心肌保护采用间断性灌注4 : 1含血高钾停跳液或Custodial液。CPB用平流滚轴泵灌注，以晶胶体和血制品预充小儿膜肺、管道及插管，术中维持：活化凝血时间≥480 s、灌注流量每分钟100~150 mL/kg、血红蛋白（Hb）7~8 g/dL、中-浅低温（27~34℃）。心脏畸形纠正后开始复温，停机前鼻咽温37.0℃、肛温35.0℃以上。有需要时超滤至Hb > 10 g/dL，使用正性肌力药物。血流动力学稳定后中和肝素，关胸后送至ICU。
术前采集资料包括：性别、手术时月龄、体重、有无紫绀、术前诊断、先天性心脏病手术风险评估-1（risk adjustment for congenital heart sugery-1, RACHS-1）评分、术前左室射血分数（LVEF）。根据患儿心脏畸形及术中手术方式进行RACHS-1评分[16]，记为1~5分。以最接近手术日期的术前白蛋白浓度和术前血肌酐值作为术前基础值。
术中采集资料包括：CPB时间、阻断升主动脉（occlusion of aorta, OA）时间、是否深低温停循环（deep hypothermia circulation arrest, DHCA）或低流量灌注（低于目标灌注流量的一半以上）、是否超滤。
术后48 h内采集资料包括：正性肌力药物分值[17]（inotropic score, IS）=多巴胺+多巴酚丁胺+米力农×15 +肾上腺素×100 +去甲肾上腺素×100 +异丙肾上腺素×100，单位μg/（kg · min）；术后48 h内输血量[18]（包括红细胞、血浆、冷沉淀、血小板等）；术后2 d内液体是否超负荷，以公式计算：[液体总入量（L）–液体总出量（L）]/基础体重（kg），≥5%记为液体超负荷（FO）[19]。
围手术期结局：（1）术后是否发生AKI：AKI诊断根据急性肾损伤网络[20]（acute kidney injury network, AKIN）标准，即血肌酐在术后48 h内上升≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）或≥术前基础值的1.5倍。（2）记录术后48 h内血肌酐的最高值及AKI的严重程度分级（1级：1.5倍基础值~；2级：2倍基础值~；3级：≥3倍基础值）。（3）有无采用肾脏替代疗法（renal replacement treatment, RRT），即腹透、血透或连续性体外血液净化。（4）术后机械通气（MV）时间、术后ICU时间、术后住院日、病死率。
1.3 统计学分析采用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）[P50（P25，P75）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以百分率（%）表示，两组间比较采用卡方检验，理论频数小于5时用Fisher确切概率法。术后白蛋白水平与术后各结局的相关关系用Spearman秩相关分析。匹配后正态分布的计量资料，两组间比较采用配对t检验，非正态分布的计量资料，两组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验，计数资料两组间比较采用配对四格表卡方检验。采用单因素及多因素logistic回归分析术后发生AKI的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 心脏病类型及术后AKI情况分析1 110例患儿因以下病因行手术治疗，包括室缺、房缺、法洛四联症、肺动脉闭锁、肺静脉异位引流、心内膜垫缺损、大动脉转位、冠状动脉瘘、主肺动脉窗、房室管畸形、永存动脉干、单心室或单心房、主动脉弓发育不良或中断、Ebstein或其他瓣膜畸形等在内的各种先天性心脏病。术后AKI发生率为13.78%（153/1 110），病死率为2.52%（28/1 110），AKI患儿病死率为13.1%（20/153）。发生AKI的153例患儿中，AKI 1级87例，2级45例，3级21例。29例进行RRT的患儿中19例存活，10例死亡。28例死亡患儿的术后白蛋白水平（33.8±3.5 g/L）明显低于存活患儿（35.3±3.5，P=0.021）。153例AKI患儿的术后白蛋白水平（34.3±4.1 g/L）显著低于非AKI患儿（35.5±3.4 g/L，P=0.001）。
2.2 匹配前低白蛋白组与正常白蛋白组的临床资料比较术后，低白蛋白组（≤35 g/L）494例，正常白蛋白组（> 35 g/L）616例，两组间的围手术期特征见表 1。与正常白蛋白组比较，低白蛋白组患儿紫绀型心脏病发生率高，RACHS-1评分为3分的比率较高，术前LVEF < 50%的比率高，术前白蛋白浓度较低而血肌酐水平较高，术中CPB时间和OA时间较长，术后IS较高，AKI发生率和病死率较高（均P < 0.05）。
| 表 1 匹配前后两组患儿的临床特点及围手术期结局 |
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将所有人口学资料和围手术期临床特征进行倾向评分配比，匹配成功443对，匹配分值为0.18655~0.76721，再分别比较两组间各临床特征，围手术期各因素均衡后，低白蛋白组仅AKI发生率和病死率仍高于正常白蛋白组（均P < 0.05），见表 1。
匹配后，正常白蛋白组术后白蛋白水平为37.0（36.0，38.5）g/L，低白蛋白组术后白蛋白水平为32.8（31.5，33.7）g/L，两组比较差异有统计学意义（Z=-25.791，P < 0.001）；发生AKI的患儿（n=132）术后白蛋白水平为34.1（32.0，36.6）g/L，显著低于非AKI患儿（n=754）[35.5（32.8，37.0）g/L，Z=-2.139，P=0.034]；低白蛋白组患儿术后血肌酐水平为67.5（52.8，103.5）μmol/L，显著高于正常白蛋白组[54.0（45.0，70.3）μmol/L，Z=-4.317，P < 0.001]；死亡患儿（n=26）术后白蛋白水平[33.9（31.5，36.1）g/L]要低于存活患儿（n=860）[35.3（32.8，37.0）g/L]，但差异无统计学意义（Z=-1.946，P=0.052）。术后MV时间、ICU时间、术后住院日与术后白蛋白水平均未发现明显相关（分别r=0.009、0.058、0.061，P=0.789、0.087、0.071）。
2.4 围手术期AKI发生的危险因素分析将影响AKI发生率的各围手术期因素做logistic回归分析，单因素分析结果显示：术后白蛋白水平≤35 g/L、月龄小、体重轻、紫绀、RACHS-1评分高、术前LVEF < 50%、长时间OA和CPB、DHCA或低流量、IS分值高、术后第2天FO、术后48 h内血制品输注量均为AKI发生的危险因素；多因素分析结果进一步显示：术后白蛋白水平≤35 g/L、RACHS-1评分高、长时间CPB、高IS分值和术后48 h内输红细胞量为AKI发生的独立危险因素（P < 0.05）。见表 2。
| 表 2 术后AKI发生的围手术期影响因素分析（n=1 110） |
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先天性心脏病CPB手术后患儿低白蛋白血症的发生率较高，本文为44.50%（494/1 110），可引起组织器官水肿、延缓机体愈合、降低抗感染能力、增加术后并发症发生、增加病死率。已有一些研究报道低白蛋白血症是大手术后AKI发生的独立危险因素，并且增加AKI相关并发症的发生率和病死率[4, 21]。近来Meta分析也提示低白蛋白血症不仅是AKI发生的独立危险因素，也是术后AKI死亡的独立危险因素[22-23]，所以我们有必要关注心脏CPB术后的低白蛋白血症。
本研究纳入了5年1 110例心脏CPB术后患儿，发现低蛋白组患儿术后AKI发生率和病死率均较高，将AKI可能的围手术期危险因素纳入logistic回归分析，发现术后白蛋白≤35 g/L是独立危险因素之一，且本组发生AKI病例的术后白蛋白水平显著低于未发生AKI的患儿。同时，本研究结果还发现低白蛋白组术前白蛋白浓度较低而血肌酐水平较高，病情较重，术中手术时间较长，术后心功能较差，围手术期临床特征也存在一定的不均衡。为了弄清术后的低白蛋白血症对AKI的发生有无真实影响，本研究对其他所有非结局的围手术期因素进行了两组间的倾向评分匹配，这些临床特征包括了AKI目前已知的一些危险因素如低龄、低体重、复杂畸形、长时间CPB、心功能不全、液体超载等等，匹配成功443对，低白蛋白组AKI发生率和病死率仍较高，说明术后48 h内低白蛋白血症确实是术后AKI发生的危险因素。推测低白蛋白血症促使AKI发生的原因可能为：（1）自由基清除结合位点需要结合白蛋白[5]，白蛋白浓度降低后自由基清除减少，肾小管细胞凋亡增加[6]；（2）肾小管细胞增生需要激活磷脂酰肌醇-3-激酶，此过程需要白蛋白参与[7]；（3）能够增加肾血流和肾小球滤过率的一氧化氮，其合成需要白蛋白[8]；（4）此外，维持内皮细胞屏障完整性最重要的一层多糖包被层，需要大量白蛋白合成和修复[9]。术后的低白蛋白血症导致血管内皮细胞的多糖包被层破坏，白蛋白和液体渗漏至组织间隙，影响肾脏血流和灌注，加之术后的炎性因子、氧自由基、补体等造成全身的炎症反应综合征，促使AKI的发生。Moguel-González等[10]对164例成人心脏手术的前瞻性观察发现低白蛋白、高尿素氮、高肌酐和高尿酸是AKI发生的主要危险因素；无独有偶，Kim等[11]对183例CPB手术后发生AKI的心脏病人进行匹配研究后发现，低白蛋白是AKI的独立危险因素之一。在Lee等[13]的成人心脏搭桥手术研究中，术后白蛋白越低，AKI发生率越高（白蛋白3.5~3.9 g/dL、3.0~3.4 g/dL、< 3.0 g/dL分别对应29.5%、31.1%、41.7%），补充外源性白蛋白有肾脏保护作用，推测可能与白蛋白改善肾脏的血流动力学和药效学机制有关，包括维持肾小球滤过率、细胞内外液体的平衡、减轻药物肾毒性、多糖包被层的维持等。
综上所述，术后低白蛋白血症是小儿心脏CPB术后AKI发生的独立危险因素，术中补充外源性白蛋白、术后加强对白蛋白的检测和补充可能对控制术后AKI的发生有积极作用。但本研究为回顾性研究，存在回忆偏倚和单中心偏倚；白蛋白和血肌酐的监测数据非连续性，可能对低白蛋白血症和AKI存在低估；围手术期药物、术后感染等对肝肾功能有影响的因素未纳入分析，因此仍需多中心大样本的前瞻性研究予以进一步确证。
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