渐进性早发性脑病是一种非常罕见的神经系统疾患，是由于NAXE基因变异导致。临床表型包括眼部症状如眼球震颤、斜视，神经系统症状如发育落后、肌张力减退、共济失调、痉挛发作等，感染可导致患者迅速出现呼吸衰竭、危及生命。本文结合一例渐进性早发性脑病患者的临床资料并复习相关文献，探讨该病的临床及遗传学特点，以提高对本病的认识。

1 资料与方法 1.1 病例介绍

患儿，男4岁，因反复出现行走不稳，肢体无力2年就诊。近2年患儿反复出现站立不稳，步态蹒跚，行走时摇晃不定，多在发热，腹泻等诱因后出现，不伴有头痛、呕吐、抽搐等。患儿2岁起感染后易出现呼吸衰竭，曾4次接受呼吸机治疗。患儿因斜视于2岁行手术治疗。患儿为第二胎，足月顺产出生，无窒息史，7个月能独坐，10个月左右叫“爸爸、妈妈”，1岁2个月能独立行走。患儿哥哥2岁多出现行走不稳，因斜视于2岁半行手术治疗，3岁时因呼吸衰竭死亡。父母非近亲结婚，没有类似症状。入院时查体：体温37.8℃，心率120次/min，呼吸28次/min，发育稍落后，营养尚可，神志清楚，呼吸运动对称，未闻及干湿啰音。四肢肌张力降低，肌力4~5级，病理反射阴性，腹壁反射、提睾反射减弱。行走不稳，指鼻实验阳性，闭目难立征（+）。实验室检查：血常规正常；肝功能：谷草转氨酶（AST）56 U/L（参考值：8~40 U/L），谷丙转氨酶（ALT）76 U/L（参考值：0~40 U/L），余项正常；降钙素原5.17 ng/mL (参考值：< 0.05 ng/mL)；血气分析：pH 7.33（参考值：7.35~7.45），余项正常；血乳酸、β-羟丁酸、丙酮酸、血氨正常；肌钙、肌红蛋白正常；脑脊液常规、生化未见异常。胸片：双肺炎症。腹部超声和心脏超声未见异常。脑电图、心电图正常。一次血串联质谱、尿气相色谱-质谱联用筛查提示C18-OH增高明显，考虑外长链羟基脂肪酸代谢异常可疑；复查未见明显异常。全脊髓段磁共振正常。头颅磁共振正常，出院后1年复查显示脑萎缩，见图 1。线粒体基因、线粒体核基因及线粒体呼吸链酶学检查正常。

入院后患儿迅速出现呼吸衰竭，予呼吸机辅助通气；病程中出现一次惊厥，持续约1 min，对症治疗后缓解。

1.2 致病基因检测

取得知情同意，采集患者全血2 mL（EDTA抗凝），提取基因组DNA。参照文献与OMIM数据库，进行目标基因全外显子捕获，Illumina平台测序及数据分析。高通量测序由智因东方公司完成。并利用Sanger测序进行患者及患儿父母的突变位点验证。根据高通量测序的位点序列设计引物（见表 1），采用PCR方法进行扩增。PCR（体系为50 μL）反应条件为：95℃预变性5 min，95℃变性30 s，55℃退火30 s，72 ℃链延伸30 s，扩增30个循环；最后72℃补充延伸10 min。

1.3 突变的生物信息学分析

使用生物信息学软件进行蛋白功能预测。建议判定标准为：Provean预测值< -1.3提示有害；Polyphen2预测值> 0.8提示可能有害；Sift预测值< 0.05提示有害；M-CAP预测值> 0.025提示有害；REVEL预测值> 0.5提示有害。

2 结果 2.1 患者致病基因突变分析

患儿NAXE基因存在复合杂合突变，c.255（外显子2）A > T和c.361（外显子3）G > A，分别来自于父母，其父母临床表型正常。见图 2。

2.2 突变的生物信息学分析

检索文献及基因组数据库，患儿的NAXE基因突变未见收录，c.255 A > T及c.361 G > A均为错义突变。对于c.255 A > T，生物信息学软件Provean分析的预测值为-2.97（有害）；Polyphen2预测值1.0（可能有害）；Sift预测值为0.001（有害）；M-CAP预测值0.0765（有害）；REVEL预测值0.5600（有害）。c.361 G > A的Provean预测值为-7.95（有害）；Polyphen2预测值1.0（可能有害）；Sift预测值为0（有害）；M-CAP预测值0.1965（有害）；REVEL预测值0.9210（有害）。因此这2个突变均可能影响蛋白的功能，为可能的致病性突变。

2.3 治疗

入院后予积极抗感染、控制惊厥发作、呼吸机辅助通气等对症治疗，予辅酶Q₁₀、维生素B₁、维生素B₂、烟酰胺等改善内环境紊乱。患儿顺利撤除呼吸机，好转出院。出院时肌力约4~5级，出院后随访至今（2年余）患儿仍有共济失调表现，无惊厥发作。

3 讨论

渐进性早发性脑病是一种非常罕见的常染色体隐性遗传性脑病，病情呈逐渐加重，可累及眼、呼吸系统、皮肤、肌肉软组织及神经系统等多系统^[6]。临床表型包括中枢神经系统受累、眼球震颤、斜视、呼吸衰竭、皮肤红斑大疱以及气泡样损伤、肌张力低下等。中枢神经系统受累是本病重要特点，表现为急性发作的脑病，精神运动发育倒退，共济失调、震颤、四肢轻瘫，昏迷，脑水肿，脑萎缩，脑坏死，小脑水肿、脊髓病变和白质脑病等^[6]。肌肉活检可发现线粒体损伤。本例患者突出表现为共济失调、肌张力低下、斜视以及反复的呼吸衰竭，临床特点与文献相符。患儿兄长也有行走不稳、斜视并且死于呼吸衰竭。反复出现的呼吸衰竭推测可能与线粒体能量代谢紊乱有关。

表 2总结了包括国外文献^[6-7]报道及本研究患者的NAXE基因突变特点及临床特点。

患者首发症状均为共济失调、肌张力下降或发育落后，均有眼球震颤，均在病程中出现呼吸衰竭。所有患者均检测到NAXE基因突变，表现为无义突变、剪切位点突变、错义突变或移码突变；有两个家系的同胞均检测到NAXE基因突变。

渐进性早发性脑病是由于NAXE基因变异导致。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（还原形式，NADH；氧化形式，NAD+）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（还原形式，NADPH；氧化形式，NADP+）是线粒体呼吸链的电子传递系统的主要氧化还原等价物，参与机体的分解代谢或合成代谢反应，同时参与抵抗活性氧的生成，人类新陈代谢所需要的大多数酶均依赖于NADH和/或NADPH。NAXE是NAD（P）HX修复系统的重要组成部分，NAXE基因编码一个差向异构酶，催化R-NAD（P）HX转化为有细胞毒性的S-NAD（P）HX，随后S-NAD（P）HX在NAXD脱氢酶作用下再转化为S-NAD（P）H，避免有毒性的S-NAD（P）HX在体内堆积^[1]。NAXE基因缺陷可导致NADH脱氢酶活性抑制，毒性代谢物S-NAD HX（P）堆积，机体遭受活性氧损伤^[2-5]。本例患者经高通量测序发现NAXE基因存在新发复合杂合突变，c.255（外显子2）A > T，c.361（外显子3）G > A，蛋白功能预测可能有害，确诊渐进性早发性脑病。

渐进性早发性脑病非常罕见，临床表现不具有特异性，容易误诊为急性小脑性共济失调、病毒性脑炎等。对于具有眼球震颤、斜视、反复呼吸衰竭以及中枢神经系统受累表现的患儿需要警惕本病，建议完善基因检测。渐进性早发性脑病涉及到线粒体功能障碍，预后不佳，补充NAD、烟酰胺、辅酶Q₁₀等辅酶以增加旁路电子传递、改善线粒体氧化磷酸化功能、清除自由基等，可能改善患儿预后。