2018, Vol. 20
2. 潍坊市人民医院滨海分院儿科, 山东 潍坊 262737
原发性免疫性血小板减少性紫癜（primary immune thrombocytopenia, ITP）是儿童时期较常见的出血性疾病，主要由于自身免疫因素导致巨核细胞成熟障碍或者血小板破坏过多，致血小板数目减少，伴或不伴皮肤黏膜出血，严重者可出现颅内出血等危及生命的情况。糖皮质激素及静脉输注丙种球蛋白是治疗初诊儿童ITP的一线治疗方案，但约15%~20%的患儿治疗反应欠佳，停药后复发，或需较长疗程或者较大剂量的糖皮质激素以及丙种球蛋白多次输注才能维持疗效，副作用及经济压力明显增加[1]。ITP二线治疗方案包括：大剂量地塞米松、促进血小板生成药物、长春新碱、环孢素及CD20单克隆抗体等。近年来，大剂量地塞米松已被美国FDA推荐为成人ITP的一线治疗，效果更快、更显著，可避免长期应用糖皮质激素引发的不良反应[2]。血小板生成素（thrombopoietin, TPO）是调节血小板生成的主要细胞因子[3]。ITP患者存在内源性TPO的相对不足，补充TPO能促进巨核细胞的集落生成，使血小板增加。重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin, rhTPO）成为近年来ITP治疗的研究热点。对于成人ITP，rhTPO联合大剂量地塞米松治疗安全性好，且能有效降低激素用量[4]。而对于儿童ITP，黄月婷等[5]研究表明，rhTPO单药治疗的疗效与长春地辛联合静脉丙种球蛋白相当，但停用后疗效不能长期维持。马洁等[6]研究表明，大剂量地塞米松冲击治疗儿童ITP疗效好且能减少长期应用糖皮质激素导致的不良反应，但中位起效时间长，总有效率较低。而rhTPO联合大剂量地塞米松治疗儿童ITP的疗效及安全性如何报道较少。本研究拟观察rhTPO联合大剂量地塞米松治疗儿童难治性ITP的疗效及安全性。
1 资料与方法 1.1 研究对象以2013年1月至2016年12月，以潍坊市人民医院儿科治疗的58例一线治疗无效的ITP患儿为研究对象，其中男26例、女32例，年龄1~12岁。ITP诊断及治疗效果评价参考儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议（2013版）[7]。排除标准：①3个月内接受过其他ITP二线治疗；②合并严重的心、肺、肝、肾功能不全；③合并严重免疫缺陷、自身免疫性疾病，病毒感染或传染性疾病活动期。
研究对象抽签法随机分为rhTPO联合治疗组（31例，男14例、女17例）和DXM组（27例，男12例、女15例）。DXM治疗参照Mazzucconi报道[8]，每28 d静滴大剂量地塞米松4 d（每日0.6 mg/kg），连续2个循环。rhTPO组在DXM治疗的基础上，皮下注射rhTPO（沈阳三生制药有限责任公司），每天300 U/kg，连续14 d。均随访至开始治疗后的3个月，无失访病例。
本研究获得患者家属知情同意。
1.2 疗效及不良反应评价ITP疗效评价参考儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议（2013版）[7]，血小板数目来自至少2次连续的血常规（期间至少间隔7 d）。①完全反应（显效）：治疗后PLT≥100×109/L，且没有出血症状；②有效：治疗后PLT≥30×109/L或比基础值至少增加2倍，且没有出血症状；③无效：PLT < 30×109/L或者不到基础值的2倍，或有出血症状。
评价治疗第3、7、14天和第1、2、3个月末的总有效率（显效+有效）。治疗期间PLT≥300×109/L（至少检测2次、期间至少间隔7 d）或治疗14 d无效则停止治疗。
肝损害评价参照国际药物肝损害分型标准[9]：ALT > 2倍正常值上限。
1.3 统计学分析采用SPSS 19.0软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料比较两组患儿在性别、年龄以及初始PLT等方面的差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
| 表 1 两组一般资料比较 |
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与DXM组相比，治疗第7天、14天、1个月后，rhTPO联合治疗患儿的显效率、总有效率均较高（P < 0.05）；治疗2个月后，rhTPO联合治疗患儿仅总有效率较高（P < 0.05）。见表 2、3。
| 表 2 两组不同观察点的总有效率比较 [例（%）] |
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| 表 3 两组不同观察点显效率的比较 [例（%）] |
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DXM组在治疗第一周发生肝损1例。两组患儿均未出现高血压、高血糖、发热、皮疹、过敏反应、乏力等不良事件。
3 讨论ITP是一种自身免疫性疾病，发病机制尚未明确，目前认为血小板生成减少和单核－巨噬细胞系统产生抗血小板自身抗体加速血小板破坏这两个因素共同导致了血小板减少[10]。TPO是调节巨核细胞发育和血小板生成最重要的细胞因子，TPO与其特异性受体人血小板生成素受体结合促进巨核细胞分化和血小板产生[10]。有研究[11-12]证实，ITP患者血清TPO水平低于因骨髓增生低下所致血小板减少的患者，提示ITP患者存在内源性TPO的相对不足。
糖皮质激素是ITP的首选治疗药物，但是药物减量期间或停药后易复发[13]。大剂量地塞米松冲击治疗对于部分儿童难治性ITP的近期疗效好，但远期作用不佳，在儿童的副作用尤其是血压、血糖、行为异常等需要密切监测[5-6, 14]。ITP患者TPO清除加速，导致其相对不足，血小板生成减少，因此TPO及其受体激动剂治疗ITP有效[10-11]。魏炜[15]等证实，rhTPO联合糖皮质激素治疗成人初治ITP患者的疗效优于单用糖皮质激素方案，不良反应少且可耐受。本研究显示在治疗的第7天，rhTPO联合治疗的显效率就高于DXM组，提示rhTPO在1周左右就可迅速提高血小板计数。与文献报道[5, 16]的rhTPO联合用药起效时间在5天左右，单用地塞米松起效时间在8天左右相吻合。本研究结果还显示，治疗第14天、1个月、2个月，rhTPO联合治疗组患儿的总有效率仍然较高，提示rhTPO联合地塞米松的疗效可以较长时间的维持。本研究仅DXM组的1例出现轻度肝酶增高，停药后自行好转，表明大剂量地塞米松联合rhTPO方案安全性较好。
综上，rhTPO联合大剂量地塞米松治疗儿童难治性ITP较单用大剂量地塞米松治疗能够起效更快，作用更持久，且不良反应少。但本研究例数较少，随访时间短，有待于扩大样本、延长随访时间进一步探讨。
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