患儿，男，23个月，因抽搐6个月就诊。患儿于17个月时出现抽搐发作，表现为“双眼向左凝视，左上肢抖动”，每次持续1~2 min，视频脑电图示右侧Rolandic区及前颞区棘波、棘慢波，诊断为癫癎，给予左乙拉西坦口服（目前30 mg/kg/d），仍1~2个月发作一次。患儿5个月能抬头，8个月翻身，15个月独坐，目前不能独站，无明确追视、不能分辨熟人，无有意义语言，伴手指刻板行为。患儿系第二胎第一产，足月顺产出生，出生体重3 kg。新生儿期有巨细胞病毒感染史。父母体健，非近亲结婚，患儿出生时母亲27岁、父亲29岁。否认家族遗传病史。

体格检查：身长81 cm（< P₃），体重10 kg（P₃~P₁₅），头围39.5 cm（< P₃）。发稀，表情淡漠，特殊面容（图 1A）：前额中部突出，眼裂小、眼距宽、鼻梁略低，口唇薄。四肢肌张力低，膝腱反射可引出。足趾畸形（图 1B）。尿道下裂，阴茎短小。辅助检查：TORCH抗体中巨细胞病毒抗体IgG阳性，余均阴性；血串联质谱及尿气相色谱质谱检测（由金域检验公司完成）未见异常；染色体核型分析：46，XY；头部MRI（图 2）平扫示胼胝体缺如，双侧额、颞、顶叶脑沟深，脑回细。Gesell发育量表评估示各能区重-极重度发育缺陷。

予以患儿行为干预。患儿因“追视差”于眼科就诊，发现眼球及角膜小，晶状体后极部略混浊，眼底检查及视觉诱发电位无异常，诊断为先天性小眼球、小角膜、先天性白内障。

征得监护人知情同意，采集患儿外周静脉血3 mL，采用高通量测序法进行认知与矮小障碍的相关基因（包含RAB3GAP1、RAB3GAP2、RAB18和TBC1D20）检测，由康旭医学检验所完成。利用芯片比较基因组杂交技术（array comparative genomic hybridization, aCGH）检测染色体微小重排（于北京大学第一医院遗传诊断实验室完成）。结果提示，认知与矮小障碍相关基因如RAB3GAP1、RAB3GAP2、RAB18和TBC1D20未发现异常；1号染色体q43-q44有片段缺失，大小9.508 Mb，坐标：chr1: 239604192-249212668。诊断为Warburg-Micro综合征（Warburg-Micro syndrome, WARBM）。

讨论：WARBM综合征于1993年首次报道，是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，主要特点为小头畸形，先天性白内障，小眼球，小角膜，严重的精神发育迟滞，胼胝体发育不全和生殖器畸形，其他较少见的症状还包括面部畸形、癫癎、脑皮质发育不良、痉挛性四肢瘫、肌张力低下等^[1-2]。2013年Handley等^[3]对144例文献报道的WARBM综合征患儿进行总结，显示53%是由RAB3GAP1、RAB3GAP2、RAB18基因突变所致。WARBM综合征被分为4型，WARBM 1型是由位于2q21的基因RAB3GAP1发生纯合子突变所致，WARBM 2型因1q41的基因RAB3GAP2发生纯合子突变所致，WARBM 3型是由10p12.1的基因RAB18出现纯合子或复合杂合突变所致^[3]。Liegel等^[4]发现，20p13的TBC1D20基因纯合子突变也可导致WARBM综合征表型出现，被定义为WARBM4型。

本例患儿表现为小头畸形，先天性白内障、小眼球、小角膜、严重的精神发育迟滞，胼胝体发育不全和生殖器畸形，并伴有面部畸形、癫癎、肌张力低下，符合WARBM综合征的临床特征。但未发现RAB3GAP1、RAB3GAP2、RAB18和TBC1D20基因突变，aCGH结果显示1q43-q44缺失，运用UCSC基因组浏览器（University of California Santa Cruz Genome Browser），将本例与文献^[5-8]报道的19例1q43-q44缺失患儿的临床表型进行比较（表 1），本例及Zaki^[5]、Arroyo-Carrera^[6]、van Bon^[7]报道的患者缺失片段均大于7.5 Mb，缺失片段起始点更靠近染色体着丝粒，导致包含致病基因CHRM3、FMN2、GREM2、RGS7、OPN3、CHML在内的上百种基因缺失。本例与其中2例患儿除存在胼胝体异常、精神发育迟滞和特殊面容外，均存在小角膜等眼部发育异常。CHRM3、RGS7、CHML和OPN3基因与G蛋白偶联受体相关，G蛋白偶联受体在脑、视网膜、心脏和肾脏广泛表达。CHRM3编码毒蕈碱型胆碱能受体，属于G蛋白偶联受体家族。Pomper等^[9]发现CHRM3可以调节人瞳孔括约肌的自主神经传递。RGS7是G蛋白信号7的调节器，在神经元内高度表达，并在突触囊泡中快速调节神经元兴奋性^[10]。CHML基因的表达产物为RAB护送蛋白2（RAB escort protein 2, REP2），REP2蛋白71%的氨基酸残基与CHM基因的编码产物REP-1相同，REP-1、REP-2缺陷均可导致黄斑区视网膜脉络膜萎缩^[1-12]。

此外，REP-2可辅助多种RAB蛋白有效的香叶酰化。RAB蛋白存在于质膜和细胞器膜，是一类小分子GTP结合蛋白（小G蛋白），是RAS超家族中最大的亚家族，在真核细胞囊泡运输和膜运输中起重要调节作用，这种细胞内膜的交通可使多个基因的效应器信号相互联系^[13]。RAB3参与了神经递质和激素的胞外调节，其中RAB3A在大脑突触和神经递质囊泡中表达丰富，可以调节钙离子触发的突触小泡的融合。Ruediger等^[14]研究表明，RAB3A缺陷的小鼠海马苔藓纤维表达降低，从而前馈抑制增长被解除，导致记忆精确性降低；RAB3B在垂体前叶中有高水平表达，可以调节垂体激素的分泌，特别是与促肾上腺皮质激素和促性腺激素分泌有关^[15]。OPN3编码蛋白是G蛋白的超家族成员，通过激活G蛋白和效应酶发挥作用，广泛分布于脑、视网膜、心脏和肾脏。因此，CHRM3、RGS7、CHML和OPN3基因缺失可能导致G蛋白偶联受体功能的异常及垂体分泌激素调节异常，从而导致WARBM综合征患儿眼部及脑发育的异常及身材矮小等症状。

此外，Sanders等^[16]发现GREM2在胚胎发育和组织分化过程中可以调节成骨蛋白基因BMPs。因此，本例的足趾畸形可能与BMPs功能改变有关。Petersen等^[17]报道1例缺失片段仅包含CHRM3一个致病基因，临床表现为孤独症的1q43微缺失患儿。本例的表情淡漠、手指刻板行为等孤独症样表现是否与CHRM3基因缺失有关，有待进一步研究。本例患儿缺失片段与Zaki^[5]及Arroyo-Carrera等^[6]报道的类似，但临床表现有差异，提示对于染色体微缺失伴多种畸形的患儿，应考虑到基因功能水平分子通路的相互联系。

综上，本文报道1例1q43-q44缺失所致WARBM综合征患儿，并分析了可能的分子病理学机制，为进一步认识该综合征提供了有益的补充。