呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）是极低出生体重早产儿的常见疾病，是导致早产儿死亡的主要疾病之一。有创机械通气能够迅速改善缺氧状态，解决肺泡萎陷症状，但可导致喉头水肿、呼吸机相关性肺炎和支气管肺发育不良等并发症^[1-2]。目前，多种无创辅助通气模式已应用于临床，早期应用经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation, NIPPV）治疗早产儿RDS降低了气管插管率，减少了有创通气时间^[3]。但NIPPV对呼吸机设备及医护人员要求较高，而且对鼻塞密闭性要求也较高，容易发生鼻损伤。加温湿化经鼻导管高流量通气（heated humidified high flow nasal cannula, HHHFNC）作为一种新型无创呼吸支持模式，在早产儿RDS的多项随机对照试验已被证实其安全性和有效性^[4-5]。HHHFNC装置相对简便，容易操作，可减少鼻粘膜损伤和出血，患者耐受性好^[6]。本研究采用前瞻性随机对照设计，比较早期NIPPV和HHHFNC两种呼吸支持模式治疗极低出生体重儿RDS的临床疗效，为RDS无创呼吸支持模式的选择提供理论依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2015年5月至2016年12月广东省妇幼保健院新生儿科收治的本院出生的RDS患儿进行研究。纳入标准：（1）出生胎龄28~32周；（2）出生体重1 000~1 500 g；（3）符合《实用新生儿学》第4版RDS诊断标准^[7]：有呼吸困难包括气促、呼吸频率 > 60次/min，伴呻吟、吸气性三凹征，且呼吸困难进行性加重，出生后6 h内的胸部X线片提示RDSⅠ~Ⅲ级。排除标准：（1）先天性呼吸道畸形；（2）严重先天性心脏病；（3）先天性膈疝、气管食管瘘、食道闭锁；（4）染色体异常；（5）未能完成治疗自动出院者。最终89例纳入研究，按照随机数字表法分为NIPPV组（46例）和HHHFNC组（43例）。两组患儿在性别构成、出生胎龄、出生体重，以及重度窒息、Ⅲ级RDS、产前使用激素、多胎、剖宫产、试管婴儿所占比例的差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

根据文献^[8]，出现以下任一情况时给予气管插管常频或高频呼吸机振荡通气。（1）频繁呼吸暂停（6 h内 > 6次），或≥2次的面罩正压通气；（2）动脉血气分析：pH < 7.20，二氧化碳分压（PaCO₂） > 60 mm Hg，氧分压（PaO₂） < 50 mm Hg；（3）NIPPV组平均气道压（mean airway pressure, MAP） > 10 cm H₂O，FiO₂ > 40%，经皮血氧饱和度（SpO₂） < 0.88；（4）HHHFNC组Flow > 8 L/min，FiO₂ > 40%，SpO₂ < 0.88；（5）新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）进展期。生后72 h内无创辅助通气失败的患儿立即给予气管插管并注入PS。

本研究经医院伦理委员会审批及患儿家属知情同意。

1.2 呼吸机参数设置

（1）NIPPV组：选用SLE5000呼吸机给予NIPPV模式呼吸支持治疗，连接本院新生儿科自行研制的鼻塞（万用无创机械通气鼻塞，专利号：200920051413）。初始参数设定参照文献^[9-10]：吸气峰压（peak inspiratory pressure, PIP）18 cm H₂O，呼气末压（positive end expiratory pressure, PEEP）6 cm H₂O，FiO₂40%，呼吸频率（respiratory rate, RR）40次/min。（2）HHHFNC组：选用新西兰费雪派克医疗公司optiflow高流量通气系统，气体经湿化器湿化。初始参数设定：FiO₂ 40%，Flow 5 L/min，加温湿化气体温度37℃。

1.3 撤除无创辅助通气标准

撤除无创辅助通气标准参照文献^[8-10]：（1）患儿临床表现及胸部X线片好转；（2）SpO₂及血气分析正常；（3）NIPPV组MAP < 6 cm H₂O，FiO₂ < 30%，RR < 30次/min；或者HHHFNC组Flow < 2 L/min，FiO₂ < 30%。

1.4 观察指标

主要观察指标：治疗后72 h内插管率、PS使用率，严重呼吸暂停发生率、肺炎发生率、有创辅助通气时间、无创辅助通气时间、总吸氧时间。

次要观察指标：支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity, ROP）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）、颅内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、鼻损伤、气漏的发生率，诊断均参照文献^[7]进行。

1.5 统计学分析

应用SPSS18.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数四分位数[P₅₀（P₂₅，P₇₅）]表示，两组间比较采用U检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患儿治疗后主要观察指标比较

与HHHFNC组比较，NIPPV组治疗72 h内气管插管率、PS使用率、严重呼吸暂停发生率、肺炎比例、以及有创辅助通气、无创辅助通气和总用氧时间的差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。

2.2 两组患儿并发症比较

与HHHFNC组比较，NIPPV组BPD、中-重度BPD、NEC、ROP、PDA、Ⅲ度以上IVH及气漏的发生率差异均无统计学意义（P > 0.05）；NIPPV组鼻损伤的发生率较高（P < 0.05）。见表 3。

3 讨论

随着无创辅助通气技术的发展，低出生体重、极低出生体重或超低出生体重RDS早产儿早期使用无创通气方式治疗已成为国内外研究热点^[11-12]。

研究表明，NIPPV最初作为气管插管撤除后及应用PS后的过渡无创通气模式可降低拔管失败率^[13-14]。随着研究的深入，早期应用NIPPV治疗RDS早产儿逐渐增多。有研究^[15]表明其疗效优于持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP），可将出生胎龄28~34周、需气管插管行机械通气的RDS早产儿比例由35.9%降低至13.5%，降低BPD的发生率。一项meta分析显示，NIPPV和CPAP相比可降低RDS早产儿72 h内的插管风险^[16]。前期本课题组应用NIPPV治疗RDS早产儿临床观察研究^[9-10]亦显示可降低气管插管率和PS的使用率，能有效对RDS早产儿进行呼吸支持治疗。

HHHFNC近年来逐渐成为新生儿无创辅助通气的新型模式，该模式装置相对简便，直接将适宜双侧鼻孔的鼻导管放入鼻腔，不存在外力压迫，有效避免鼻损伤，减少鼻黏膜损伤和出血^[17]。本研究中HHHFNC鼻损伤的发生率低于NIPPV组，与文献相符。无创辅助通气存在压力和流量衰减特点。Saslow等^[18]发现，HHHFNC流量为5 L/min时，对早产儿呼吸功和肺顺应性的改善与鼻塞式持续气道正压通气的呼吸末压6 cm H₂O相当。HHHFNC鼻导管尺寸与初始流量设置对其影响较大。高流气体可产生气道正压，防止早产儿肺泡塌陷，产生的气道压力和流量及体重密切相关，体重越小，压力越大^[19]。

国内在极低出生体重RDS早产儿中早期给予HHHFNC治疗的研究较少。Kugelman等^[8]研究表明，初始使用HHHFNC治疗RDS（胎龄 < 35周，出生体重 > 1 000 g，初始流量1 L/min）与NIPPV对比，气管插管率（28.9%比34.2%）、机械通气时间、PS使用率差异均无统计学意义。Calum等^[20]将HHHFNC（初始流量为6~8 L/min）与NCPAP对胎龄小于32周早产儿RDS治疗效果进行对比，结果显示72 h内气管插管率的（21.4%比16.1%）差异无统计学意义。本研究给予28~32周的极低出生体重RDS早产儿早期HHHFNC（鼻导管尺寸约为鼻孔直径50%，初始流量设置为5 L/min）治疗或NIPPV治疗，72 h内气管插管率的差异也无统计学意义（9.3%比8.7%），而且无创辅助通气时间、有创辅助通气时间及总用氧时间的差异亦无统计学意义。本研究气管插管率低于文献报道，可能与初始流量设置、插管上机应用有创呼吸机标准、出生胎龄、出生体重、RDS严重程度及样本量等有关。对于HHHFNC治疗不同出生体重RDS早产儿初始参数设定及有创呼吸支持的应用指征尚无共识，需要更深入细致研究。

伴随着更小胎龄和更低出生体重新生儿的救治成功，BPD这一慢性肺疾病越来越多见于临床^[21]。本研究显示HHHFNC与NIPPV两组间的BPD和中-重度BPD发生率的差异无统计学意义，与Calum等^[20]研究结果基本一致。结果还显示，在ROP、NEC≥ⅡB期、IVH≥Ⅲ度、PDA、气漏的发生率方面，HHHFNC组与NIPPV组的差异无统计学意义。提示HHHFNC有效、安全；但本研究样本量偏小，还需提示扩大样本进一步证实。

综上所述，对于极低出生体重RDS早产儿的初始呼吸支持治疗，HHHFNC与NIPPV疗效相当，而且HHHFNC装置简便，患儿容易耐受，是可供临床选择的另一种安全和有效的无创辅助通气治疗方式，值得临床进一步应用研究。