手足口病（hand-foot-mouth disease, HFMD）是我国儿童常见的急性传染病，多数预后良好，部分重症病例因累及心、脑等重要脏器，出现神经源性肺水肿/肺出血、循环衰竭(心源性休克)、心肺功能衰竭，甚至死亡^[1-3]。伴心功能受累的重症HFMD患儿，给予营养心肌等脏器支持治疗，可显著提高疗效，降低病死率^[4-6]。左卡尼汀作为细胞代谢供给能量类药物，在病毒性心肌炎、心力衰竭等临床研究中显示出较好的心脏保护作用^[7-8]。本文采用左卡尼汀辅助治疗伴心功能异常的重症HFMD，观察HFMD患儿治疗前后血清脑钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）和氨基末端前脑钠肽（N-terminal-proBNP, NT-proBNP）水平，以及左室射血分数（LVEF）、射血缩短分数（FS）、心脏指数（CI）等心功能指标的变化，探讨左卡尼汀对重症HFMD患儿心功能异常及临床预后的影响。

选取2015年3月至2016年10月在我院治疗的伴心功能异常的重症HFMD患儿120例为研究对象，其中男62例，女58例，发病年龄7个月至4岁8个月，中位年龄2岁4个月，病程1~3 d；重型HFMD 105例，危重型HFMD 15例。所有患儿诊断和分型标准均符合《手足口病诊疗指南（2010年版）》^[9]。

纳入标准：新诊断为重症HFMD患儿，病程在3 d以内，且血清BNP > 100 ng/L或NT-proBNP > 400 ng/L。排除标准：合并其他严重疾病，如结核、麻疹、水痘等传染病，以及先天性心脏病、肺炎、肾病等；外院转入及用药史不详的患儿。

患儿入组后按随机数字表法分为左卡尼汀治疗组（左卡组）和常规治疗组（常规组），每组60例。另外根据性别和年龄相匹配原则选取同期在我院行健康体检儿童30例为健康对照组。本研究获得医院伦理委员会批准及受试对象家长知情同意。

根据《手足口病诊疗指南（2010年版）》和《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》^[9-10]治疗。所有病例依据病情给予抗病毒、退热等对症支持治疗，酌情应用糖皮质激素、丙种球蛋白及血管活性药物，必要时给予机械通气等综合治疗。左卡组另予以左卡尼汀注射液（东北制药厂，国药准字：H20113215，规格：5 mL: 1 g/支）静脉滴注，每次0.1 g/kg，每日1次。两组疗程均为1周。

健康对照组儿童在入组第1天，两病例组患儿分别在入组后第1天、第3天、第5天采集外周静脉血3 mL，电化学发光法测定血清BNP和NT-proBNP水平。应用GE Vivid7彩色超声仪3.5 Mhz探头行床旁三维心脏超声检查，心功能评估主要指标：LVEF、FS、CI=（每搏输出量×心率）/体表面积。治疗后记录及分析两组患儿临床预后及临床转归。

两组患儿在治疗5 d后进行疗效判定。HFMD临床疗效判定参考标准^[5]：（1）痊愈：体温正常，皮疹消退，心率正常，生命体征稳定，精神反应正常，血流动力学正常，无心肺功能受累等合并症，心脏功能指标恢复正常。（2）好转：临床症状或精神反应好转，皮疹减轻，心率较前下降，心率稍增快，无心肺功能受累等合并症，血流动力学稳定，心脏功能指标较前好转但未恢复正常。（3）无效：治疗过程中病情较前加重，如出现肺水肿、肺出血、心肺衰竭等；或血流动力学不稳定需要血管活性药物维持生命体征；或心脏功能指标较前无变化；或死亡。有效=痊愈+好转。

采用SPSS 16.0统计软件对数据进行统计学分析。正态分布计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用方差分析，组间进一步两两比较采用LSD-t检验；治疗前后比较采用混合线性模型分析。计数资料采用率或构成比（%）表示，两组间比较采用χ²检验。等级资料采用构成比（%）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。相关性分析采用Pearson相关。P < 0.05为差异有统计学意义。

两组重症HFMD患儿治疗前性别、年龄、病程、病情严重程度等方面比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。

表 1 Table 1

表 1 两组患儿一般情况比较

表 1 两组患儿一般情况比较 组别 例数 性别[例(%)] 发病年龄 (x±s, 岁) 病程 (x±s, d) 严重程度[例(%)] 男 女 重型 危重型 常规组 60 29(48) 31(52) 2.4±0.8 1.7±0.9 53(88) 7(12) 左卡组 60 33(55) 27(45) 2.5±0.9 1.8±1.0 52(87) 8(13) χ2(t)值 0.532 (0.341) (-1.293) 0.275 P值 0.458 0.726 0.476 0.783

常规组中60例重症HFMD患儿，入组时危重型7例（1例治疗第3天因合并肺出血、心肺功能衰竭死亡）；重型53例，在治疗过程中7例病情进展为危重型，其中3例发生肺出血，4例进展为心肺功能衰竭（1例心肺衰竭患儿治疗第2天死亡）。左卡组60例重症HFDM患儿，入组时危重型8例（1例因循坏衰竭在入院20 h后死亡）；重型52例，在治疗过程中3例病情进展为危重型，其中1例肺出血，1例心肺功能衰竭，1例严重脑功能障碍。

治疗5 d后，左卡尼汀组治疗有效性明显优于常规组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 2。

表 2 Table 2

表 2 两组患儿临床疗效比较  [例（%）]

表 2 两组患儿临床疗效比较  [例（%）] 组别 例数 疗效 有效率 痊愈 好转 无效 常规组 60 35(58) 17(28) 8(13) 52(87) 左卡组 60 46(77) 10(17) 4(7) 56(93) Z(χ2)值 -2.138 (1.507) P值 0.032 (0.362)

治疗前，常规组及左卡组血清BNP及NT-proBNP水平均显著高于对照组（P < 0.05），两治疗组相比差异无统计学意义（P < 0.05）。因治疗后有数据缺失（常规组死亡2例，左卡组死亡1例），故采用混合线性模型分析比较左卡组和常规组不同时间点血清BNP和NT-proBNP水平，结果显示处理和时间因素的交互效应差异有统计学意义（P < 0.01），即左卡组和常规组患者的BNP和NT-proBNP水平在不同时间点上的变化是不同的。进一步分别以BNP和NT-proBNP为因变量进行主体间效应检验，结果显示常规组和左卡组不同时间点上的BNP和NT-proBNP水平均随着治疗时间逐渐降低（P < 0.05），说明两治疗组治疗均有效。进一步分析两治疗组在治疗后不同时间点BNP及NT-proBNP水平差异，结果显示治疗后3 d，左卡组血清BNP和NT-proBNP水平明显低于常规组（P < 0.05），与对照组相比差异无统计学意义（P > 0.05）；而常规组血清BNP、NT-proBNP水平仍高于对照组（P < 0.05）。治疗后5 d，左卡组和常规组血清BNP、NT-proBNP水平基本恢复正常，与对照组相比，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。

表 3 Table 3

表 3 对照组儿童和两组患儿血清BNP和NT-proBNP水平比较  （x±s，ng/L）

表 3 对照组儿童和两组患儿血清BNP和NT-proBNP水平比较  （x±s，ng/L） 组别 BNP F值 P值 NT-proBNP F值 P值 治疗前 治疗后3 d 治疗后5 d 治疗前 治疗后3 d 治疗后5 d 对照组 79±42 (n=30) 108±57 (n=30) 常规组 642±406a (n=60) 502±282a (n=59) 104±66c (n=58) 19.710 < 0.01 878±555a (n=60) 686±223a (n=59) 143±90c (n=58) 127.573 < 0.01 左卡组 652±263a (n=60) 100±71b, c (n=59) 84±56c (n=59) 891±360a (n=60) 137±96b, c (n=59) 115±77c (n=59) F值 40.984 49.304 1.833 40.976 49.288 2.674 P值 < 0.01 < 0.01 0.067 < 0.01 < 0.01 0.072 注：[BNP]脑利钠肽；[NT-proBNP]氨基末端前脑钠肽。a示与对照组相比，P < 0.05；b示与常规组相比，P < 0.05；c示与治疗前相比，P < 0.05。

治疗前，左卡组及常规组患儿心功能指标LVEF、FS、CI均明显低于对照组（P < 0.05）。两治疗组治疗前后心功能指标LVEF、FS、CI分析结果显示，两治疗组处理和时间因素的交互效应差异有统计学意义（P < 0.01），即左卡组和常规组患者的LVEF、FS、CI水平在不同时间点上的变化是不同的。进一步分别以LVEF、FS、CI为因变量进行主体间效应检验，结果显示常规组和左卡组不同时间点上的LVEF、FS、CI水平均随着治疗时间逐渐升高（P < 0.01），说明两治疗组治疗均有效。进一步分析两治疗组在治疗后不同时间点LVEF、FS、CI水平差异，结果显示治疗后3 d，左卡组LVEF、FS、CI水平与对照组相比，差异无统计学意义（P > 0.05），而常规组仍低于对照组及左卡组（P < 0.05）；治疗后5 d，左卡组和常规组心功能指标LVEF、FS、CI已逐渐恢复正常水平，与对照组相比，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。

表 4 Table 4

表 4 对照组儿童和两组患儿心功能指标比较（x±s）

表 4 对照组儿童和两组患儿心功能指标比较（x±s） 组别 LVEF (%) F值 P值 FS (%) F值 P值 CI [L/(min · m2)] F值 P值 治疗前 治疗后3 d 治疗后5 d 治疗前 治疗后3 d 治疗后5 d 治疗前 治疗后3 d 治疗后5 d 对照组 62±5 (n=30) 44±3 (n=30) 3.42±0.26 (n=30) 常规组 54±6a (n=60) 55±5a (n=59) 60±5c (n=58) 104.950 < 0.01 32±4a (n=60) 36±5a (n=59) 42±4c (n=58) 343.621 < 0.01 2.96±0.30a (n=60) 3.07±0.30a (n=59) 3.31±0.29c (n=58) 111.68 < 0.01 左卡组 53±4a (n=60) 60±6b, c (n=59) 62±6c (n=59) 33±4a (n=60) 42±4b, c (n=59) 43±4c (n=59) 2.93±0.24a (n=60) 3.29±0.31b, c (n=59) 3.39±0.34c (n=59) F值 36.952 16.527 1.752 93.668 38.740 1.773 34.880 15.964 1.682 P值 < 0.01 < 0.01 0.182 < 0.01 < 0.01 0.174 < 0.01 < 0.01 0.189 注：[LVEF]左室射血分数；[FS]射血缩短分数；[CI]心脏指数。a示与对照组相比，P < 0.05；b示与常规组相比，P < 0.05；c示与治疗前相比，P < 0.05。

治疗前，重症HFMD患儿（左卡组和常规组共120例）心率（145±18次/min）明显高于对照组（116±11次/min）（P < 0.05）。治疗后，左卡组心率恢复正常时间（1.7±1.0 d）较常规组（2.6±1.5 d）明显缩短（P < 0.05）。

血清BNP、NT-proBNP水平及心脏超声相关心功能指标均为反应心脏功能状态的指标。相关性分析结果显示，重症HFMD患儿血清BNP及NT-proBNP水平增高程度与心功能指标有着很好的相关性（P < 0.05），见表 5。

表 5 Table 5

表 5 血清BNP和NT-proBNP与心功能指标相关性

表 5 血清BNP和NT-proBNP与心功能指标相关性 指标 BNP NT-proBNP r值 P值 r值 P值 HR 0.512 0.008 0.601 0.002 LVEF -0.489 0.017 -0.409 0.014 FS -0.454 0.015 -0.461 0.022 CI -0.427 0.016 -0.519 0.017 注：[HR]心率；[LVEF]左室射血分数；[FS]射血缩短分数；[CI]心脏指数；[BNP]脑利钠肽；[NT-proBNP]氨基末端前脑钠肽。

HFMD主要是由于CA16、EV71等肠道病毒感染后引起的急性传染病^[2-3]。根据《手足口病诊疗指南（2010年版）》及《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识》^[9-10]，重症HFMD的临床治疗以抗病毒、静脉注射人免疫球蛋白、脱水降颅压、应用血管活性药物、酌情应用糖皮质激素、必要时机械通气等对症支持治疗为主。研究显示，部分HFMD伴有不同程度的心脏损害，亦有并发暴发性心肌炎、心源性休克导致死亡的报道^{[6, 11-12]}。1998年台湾地区HFMD患儿出现心脏衰竭者几乎全部死亡^[13]。因此，HFMD患儿临床治疗不能忽视其心肌损伤及心功能异常。

部分重症HFMD患儿存在不同程度的心肌损伤及心功能受累^{[12, 14]}。本课题组前期研究和既往报道均显示重症HFMD患儿部分存在心肌损伤^[5-6]。除心肌损伤外，重症HFMD患儿还存在不同程度心功能受累^[15-17]。急性心功能不全或心力衰竭患者，常伴心率明显增快^[18]，本研究也观察到两组重症HFMD患儿心率均明显高于对照组。伴有心脏结构或心功能障碍的患者，可通过超声心动图检查进一步证实。刘晓等^[17]研究显示，重症EV71感染HFMD患儿存在心尖为主的一过性弥漫性左心室收缩功能减低和节段性室壁运动异常。台湾学者Fu等^[19]发现合并肺水肿的重症HFMD患儿多存在有左心功能异常，其LVEF及CI明显降低。本研究显示伴BNP或NT-proBNP异常的重症HFMD患儿LVEF、FS、CI均明显低于对照组，提示部分重症HFMD患儿存在心功能异常，结果与石军^[15]、刘晓等^[17]研究基本一致，进一步证实部分重症HFMD患儿存在心功能受累。

重症HFMD患儿出现心功能异常的机制尚未完全清楚。部分学者认为，HFMD患儿心功能异常可能机制为^[20-21]：交感神经过度兴奋引起儿茶酚胺大量释放，肾上腺素及其他应激激素大量分泌，造成外周血管持续收缩使体循环阻力增加，左室射血负荷增大，心率过快导致心室充盈减少、CI降低，从而造成患儿心功能不同程度受累。多数研究报道均表明，重症HFMD患儿心脏腔室大小及结构未见明显改变^{[15, 17]}，故本研究未对心脏结构和腔室大小进行比较和分析。重症HFMD患儿心脏结构无明显改变，可能与交感神经一过性的过度兴奋有关，短时间内不会引起心脏形态结构发生改变^[15]。

BNP和NT-proBNP主要由心房及心室肌细胞分泌合成，各种原因导致的心室负荷增加和室壁张力改变均可引起NT-proBNP分泌增多^[22-23]。目前血清BNP及NT-proBNP检测已作为心力衰竭临床诊断及预后判断的指标^[24]。研究显示，心力衰竭早期血清BNP及NT-proBNP水平已明显增高，且其增高幅度与心力衰竭严重程度呈正相关^[23-24]。彭红艳等^[16]研究结果亦得出类似的发现。急性心功能不全或心力衰竭常常伴有心率等明显增快，其心脏超声指标如LVEF、FS、每搏输出量（SV）、每分输出量（CO）、CI等也出现不同程度的异常^[25-26]。在儿童病例心脏超声研究中，LVEF、FS、CI等因不受年龄、体重等个体差异的影响，能较为可靠的反映心脏的收缩功能^[27]。本研显示重症HFMD患儿心率明显增快，血清BNP、NT-proBNP异常增高，考虑与重症HFMD患儿心功能受累有关。相关性分析结果显示血清BNP及NT-proBNP与心率呈正相关，与LVEF、FS、CI呈负相关，进一步证实重症HFMD患儿存在心脏功能受累。

左卡尼汀应用于辅助治疗急性或慢性心功能不全、心力衰竭或病毒性心肌炎等均取得较好临床效果^{[7-8, 28]}。本课题组前期研究显示，伴有心肌酶谱异常的HFMD患儿采用左卡尼汀辅助治疗后，心肌酶谱明显下降及临床预后亦明显优于常规治疗，显示出较好的心肌保护作用^[5-6]。本研究进一步观察左卡尼汀对重症HFMD患儿心功能异常的影响，结果显示给予左卡尼汀治疗后患儿血清BNP、NT-proBNP，以及心率、LVEF、FS、CI等心脏功能指标恢复优于常规组，说明左卡尼汀对部分重症HFMD患儿心功能异常的临床治疗价值。左卡尼汀心脏保护作用的机制可能为^[28]：左卡尼汀是体内细胞能量代谢必需的物质，也是心肌氧化代谢和能量转运的关键控制因素，能够协助脂酰辅酶A转运入线粒体进行三羧酸循环，为心肌细胞提供足够ATP，促进心肌细胞能量代谢，增加心肌收缩力。左卡尼汀还可通过调节物质代谢，减轻体内炎症状态，不仅能为损伤心肌提供足够的能量，尚有利于心肌细胞膜的损伤修复，促进心肌收缩功能的恢复^[28]。因此，伴BNP及NT-proBNP异常的重症HFMD患儿给予左卡尼汀辅助治疗后，受累心功能逐渐恢复正常，且左卡组患儿临床预后明显优于常规组，提示早期给予左卡尼汀心脏保护性辅助治疗策略，可显著改善重症HFMD患儿受累心脏功能，显著改善临床预后。

综上所述，部分重症HFMD患儿早期存在BNP或NT-proBNP异常，以及心率、LVEF、FS、CI指标异常，均提示存在心功能异常，早期给予左卡尼汀辅助治疗能有效改善心脏功能，改善临床预后及提高疗效。由于本研究样本量偏小，需大规模临床研究进一步证实。