肥胖症已成为21世纪急需解决的健康问题之一。1985~2014年我国7~18岁学生的超重、肥胖检出率持续增加，年均增长率分别为0.27%~0.63%和0.10%~0.58%^[1]。截止2014年，我国7~18岁学生超重和肥胖检出率分别达12.1%和7.3%^[1]。肥胖儿童常发生胰岛素抵抗（insulin resistance, IR），且血脂异常、2型糖尿病、长期血管并发症的发生风险更大^[2-3]。因此，有迫切需要预防和治疗儿童肥胖的新方法。

脂肪细胞因子是脂肪组织来源的多肽，具有多种生物活性，参与了肥胖、糖尿病等代谢疾病的IR、糖脂代谢等。以往的研究表明，传统的脂肪细胞因子如脂联素、瘦素、鸢尾素等与肥胖的发病机制密切相关，但关于新型的细胞因子与肥胖的关系仍缺乏证据，特别是在儿童肥胖中报道甚少^[4-6]。Alarin作为甘丙肽家族一员，是一种由25个氨基酸组成的脂肪细胞因子，最初被认定为是一种血管活性肽^[7]。随后的研究发现，Alarin可通过下丘脑促性腺激素释放激素信号通路刺激黄体生成素的分泌来促进食欲^[8]。外周和侧脑室内注射Alarin可增加脂联素释放，促进胰岛素敏感性和骨骼肌葡萄糖的摄取^[9-11]。临床研究也发现，Alarin在成人代谢综合征患者中表达显著升高，且与IR相关^[12]。因此，Alarin被认为是与IR和能量稳态相关的细胞因子。然而，目前暂无报道儿童体内血清Alarin的表达水平及与肥胖的关系。

本研究于我院内分泌科招募了体重指数（BMI）高于第95百分位数的肥胖儿童86例为肥胖组，其中男39例，女47例，平均年龄8.2±2.1岁；另外招募了82例年龄和性别与肥胖组匹配的BMI低于第85百分位数的健康儿童作为健康对照组，其中男35例，女47例，平均年龄7.8±1.8岁。体重正常及肥胖标准参考文献^[13]排除标准：（1）有潜在内分泌紊乱者；（2）存在任何慢性全身性疾病（呼吸、神经、心血管、胃肠道）或存在怀疑与肥胖相关的综合征。本研究符合赫尔辛基宣言伦理准则并获得了医院伦理委员会的批准，所有参与者父母均签署了书面知情同意。

采取自制的调查问卷收集两组儿童的一般资料，包括年龄、性别、疾病史、2型糖尿病家族史。使用标准化方案测量人体测量参数，包括身高、体重、收缩压（SBP）和舒张压（SDP），并计算BMI。所有研究对象禁食过夜后进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），并进行总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FBG）、尿酸（UA）、空腹胰岛素（FINS）水平检测。

儿童IR的诊断标准为OGTT期间出现以下1个或多个情况^[14]：基础胰岛素 > 15 μIU/mL；胰岛素峰值> 150 μIU/mL；2 h胰岛素 > 75 μIU/mL。葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUC）、稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR）、全身胰岛素敏感性指标（whole-body insulin sensitivity index, WBISI）计算公式参考文献^[14]。

循环Alarin测定采用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司，试剂盒灵敏度为0.08 ng/mL，线性检测范围为0.08~0.78 ng/mL，测定内和测定间变异系数分别为 < 10%和 < 15%。严格按照试剂盒操作说明进行。

使用SPSS 19.0统计软件对数据行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两样本t检验，非正态分布的计量资料采用对数转换后行统计分析；相关性分析采用Pearson相关分析及多元线性回归。P < 0.05为差异有统计学意义。

相比健康对照组，肥胖组儿童BMI、SBP及TG、LDL-C、FINS、AUC_葡萄糖、AUC_胰岛素、HOMA-IR水平显著升高，而WBISI显著下降（P < 0.05）。但SDP及TC、HDL-C、UA、FBG水平在两组之间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

表 1 Table 1

表 1 肥胖组与健康对照组儿童的临床和实验室指标比较（x±s）

表 1 肥胖组与健康对照组儿童的临床和实验室指标比较（x±s） 组别 BMI (kg/m2) SBP (mm Hg) SDP (mm Hg) TC (mmol/L) TG (mmol/L) LDL-C (mmol/L) HDL-C (mmol/L) 健康对照组 16.5±2.5 104±11 58±10 3.5±0.6 0.78±0.21 2.1±0.5 0.12±0.07 肥胖组 23.3±3.0 109±9 60±12 3.8±0.7 1.08±0.30 2.4±0.6 0.10±0.08 t值 15.89 3.231 1.171 1.940 7.475 3.512 1.822 P值 < 0.001 0.002 0.243 0.055 < 0.001 < 0.001 0.070 UA (mg/dL) FBG (mmol/L) FINS (mIU/L) AUC葡萄糖 (mmol/L) AUC胰岛素 (mIU/L) HOMA-IR WBISI 0.57±0.19 4.7±0.7 5.8±2.5 10.3±1.3 98±34 1.3±0.6 2.13±0.53 0.61±0.24 4.8±0.6 12.8±4.7 13.7±2.0 330±117 3.5±2.1 0.71±0.19 1.756 0.996 12.0 13.02 17.27 9.137 23.33 0.081 0.321 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：[BMI]体重指数；[SBP]收缩压；[SDP]舒张压；[TC]总胆固醇；[TG]甘油三酯；[LDL-C]低密度脂蛋白胆固醇；[HDL-C]高密度脂蛋白胆固醇；[UA]尿酸；[FBG]空腹血糖；[FINS]空腹胰岛素；[AUC]曲线下面积；[HOMA-IR]稳态模型胰岛素抵抗指数；[WBISI]全身胰岛素敏感性指数。

相比健康对照组（0.24±0.04 ng/mL），肥胖组儿童循环Alarin水平（0.31±0.06 ng/mL）显著升高（t=8.851，P < 0.01）。在86例肥胖组儿童中，根据是否发生IR，分为IR组（n=27）和非IR组（n=59），相比非IR组（0.29±0.05 ng/mL），IR组儿童循环Alarin水平（0.35±0.07 ng/mL）显著升高（t=4.535，P < 0.01）。

在所有受试者中，循环Alarin与BMI、TG、FBG、AUC_葡萄糖、AUC_胰岛素、HOMA-IR呈正相关（P < 0.05）；与WBISI呈负相关（P < 0.05）（表 2）。以循环Alarin为因变量，相关分析中有统计学意义的指标为自变量纳入多元线性回归分析，结果显示，循环Alarin的变化与BMI、FBG、HOMA-IR有线性回归关系，其中HOMA-IR对循环Alarin的影响最大（β=0.122，P < 0.05）（表 3）。

表 2 Table 2

表 2 循环Alarin与临床和实验室指标的相关性

表 2 循环Alarin与临床和实验室指标的相关性 统计值 年龄 BMI SBP DBP TC TG LDL-C HDL-C UA FBG FINS AUC葡萄糖 AUC胰岛素 HOMA-IR WBISI r值 0.064 0.284 0.063 -0.063 0.056 0.274 0.024 -0.115 -0.025 0.318 0.064 0.233 0.302 0.288 -0.214 P值 0.411 < 0.001 0.413 0.412 0.459 < 0.001 0.522 0.147 0.518 < 0.001 0.412 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 注：[BMI]体重指数；[SBP]收缩压；[SDP]舒张压；[TC]总胆固醇；[TG]甘油三酯；[LDL-C]低密度脂蛋白胆固醇；[HDL-C]高密度脂蛋白胆固醇；[UA]尿酸；[FBG]空腹血糖；[FINS]空腹胰岛素；[AUC]曲线下面积；[HOMA-IR]稳态模型胰岛素抵抗指数；[WBISI]全身胰岛素敏感性指数。

表 3 Table 3

表 3 循环Alarin与临床和实验室指标之间的多元线性回归分析

表 3 循环Alarin与临床和实验室指标之间的多元线性回归分析 变量 β值 SE值 t值 P值 常数项 0.526 0.147 5.935 < 0.001 BMI 0.031 0.019 3.974 < 0.001 FBG 0.092 0.037 5.363 < 0.001 HOMA-IR 0.122 0.053 9.143 < 0.001 注：[BMI]体重指数；[FBG]空腹血糖；[HOMA-IR]稳态模型胰岛素抵抗指数。

动物研究表明，Alarin具有改善IR、降低胰岛素水平和血糖的作用^[10-11]。但关于青春期前儿童Alarin的表达水平及与代谢参数的相关性暂无报道。本研究表明，相比体重正常儿童，肥胖儿童血清Alarin水平明显升高，且与肥胖和IR的发生独立相关。这些结果揭示了肥胖儿童体内循环Alarin的升高可能是机体对肥胖、IR或其他代谢应激早期的防御反应。高循环Alarin水平可能对儿童肥胖具有积极的改善作用，但不能排除高循环Alarin水平可能是导致儿童肥胖发生发展的危险因子，因此还需要前瞻性和更深入的研究来阐明其关系。

在目前的研究中，大多数受试者的循环Alarin水平范围约为0.2~0.4 ng/mL，比成年人血清Alarin水平要低一半左右，这表明循环Alarin浓度可能会随年龄的增长而增加^[12]。但本研究未发现Alarin与年龄存在显著相关性，这与Fang等^[12]在成人代谢综合征中的研究结果基本一致，但这也不能排除是由于纳入的儿童年龄范围相对较窄导致，因此，还需进一步的研究来证实。

肥胖与高胰岛素血症、IR密切相关，是2型糖尿病、血管并发症等发病的独立危险因素^[15-16]。本研究表明，循环Alarin水平与多种代谢参数存在关联，包括BMI、TG、FBG、AUC_葡萄糖、AUC_胰岛素、HOMA-IR、WBISI。另外，循环Alarin的变化与BMI、FBG、HOMA-IR有线性回归关系，其中HOMA-IR对循环Alarin的影响最大，这说明了Alarin可能在体内糖脂代谢中起重要调节作用，这也与前期动物实验研究结果基本保持一致^[10-11]。因此，肥胖儿童中循环Alarin水平的升高可能作为一种代偿机制来改善体内的代谢紊乱。

本研究也存在一定的局限性。首先，横断面设计不允许我们推断出循环Alarin和儿童肥胖之间的因果关系。其次，本研究样本量相对较小，可能会受到一些异常值的影响。另外，鉴于循环Alarin与IR的显著相关性，对肥胖随后可能并发的心血管疾病的预测价值值得进一步研究。

总之，本研究表明了青春期前肥胖儿童循环Alarin水平升高，且与IR独立相关，提示循环Alarin可能与肥胖和IR的发生有关，但还需进一步的前瞻性及更深入的研究来证实其相互关系。