2019, Vol. 21
膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflux, VUR）可能与膀胱或者下尿路的异常有关。约1%~2%的健康儿童人群罹患该疾病，尿路感染儿童中该病的发生率可达30%~40%[1]。VUR及其可能带来的反复的尿路感染可导致肾脏功能恶化及肾瘢痕形成[2]。对于VUR，临床上有内科保守、开放性手术、腔镜下手术及最近较为热门的机器人协助下手术等治疗选择[3]。但内科保守治疗可能出现肾功能持续恶化，而外科手术又存在手术风险及二次手术的可能，这一两难的状况使得临床上对治疗策略的选择存在一定的困难[4]。本研究观察了VUR患儿在确诊后数年的随访结果，研究其转归情况，希望为临床诊治策略选择提供帮助。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析2005年11月至2017年3月在我院初次因尿路感染住院并确诊为VUR的138例患儿的临床资料。尿路感染、VUR的诊断参照文献[5]，并均经内科保守治疗（单纯使用口服抗生素预防尿路感染复发），且随访至2018年12月。所有患儿入院后尿路感染诊断明确时，均行泌尿系造影发现VUR；排除合并严重合并症及资料不完整者，排除经手术治疗痊愈者。本研究符合医学伦理要求，且患儿家属知情同意。
1.2 资料收集收集患儿临床资料，包括年龄、初次发病时热程、体温峰值、实验室检查结果[血C反应蛋白、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿β2微球蛋白、尿白蛋白、尿液IgG、尿液α1微球蛋白]、尿液转铁蛋白、泌尿系统超声检查结果、双肾核素显像检查结果及膀胱输尿管反流情况等。并跟踪记录输尿管反流转归情况。
1.3 VUR的诊断通过排泄性膀胱尿路造影（voiding cystourethrogram, VCUG）进行确诊，选用碘佛醇注射液作为造影剂。VCUG检查前导尿，将碘佛醇注射液稀释2~3倍，根据公式估计膀胱容量，通过导尿管注入估计容量40 mL碘佛醇稀释液到膀胱，观察膀胱充盈后摄片，拔出导尿管后排尿时再次摄片。VUR级别根据国际VUR影像学诊断分级系统进行分级[6]。Ⅰ级表示尿液反流仅限于输尿管；Ⅱ级表示尿液反流至输尿管、肾盂、肾盏，但无扩张，肾盏穹窿正常；Ⅲ级表示输尿管轻中度扩张和/或扭曲，穹窿无或轻度变钝；Ⅳ级表示输尿管中度扩张和扭曲，肾盂中度扩张，穹窿角完全消失，但大部分肾盏保持乳头压痕；Ⅴ级表示输尿管严重扩张和扭曲，肾盂严重扩张，肾盏乳头压痕消失。
1.4 统计学分析采用SPSS 21.0统计软件分析数据。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。P < 0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料符合纳入标准的患儿138例，其中男82例，女56例。确诊时年龄最小31 d，最大10岁（中位年龄8个月）。随访时间8个月至7年（中位数1.4年）。82例男性患儿中，单侧反流37例（45%）；56例女性患儿中，单侧反流21例（38%）。男女儿童单侧反流构成比的比较差异无统计学意义（χ2=0.793，P=0.373）。确诊时血C反应蛋白、尿液NAG、尿液β2微球蛋白、尿液白蛋白、尿液IgG、尿液α1微球蛋白等指标在男女儿童之间差异无统计学意义，见表 1。
| 表 1 男女儿童相关实验室检查结果的比较 [M（P25，P75），mg/L] |
|
存在反流的输尿管共218支，根据初始反流级别分为低级别组（Ⅰ~Ⅲ级，141支）和高级别组（Ⅳ~Ⅴ级，77支）。男童高级别反流输尿管支数比例（53/127，41.7%）高于女性（24/91，26.4%），差异有统计学意义（χ2=5.474，P=0.019）。高级别反流组尿NAG、尿白蛋白、尿IgG含量高于低级别反流组，差异具有统计学意义，见表 2。
| 表 2 高级别反流组与低级别反流组相关实验室检查结果的比较 [M（P25，P75），mg/L] |
|
|
存在反流的218支输尿管中，共94支输尿管同侧存在肾积水、集合系统分离、输尿管扩张等异常，其中高级别组超声检查发现其异常率（48/77，62.3%）高于低级别组（46/141，32.6%），两者差异具有统计学意义（χ2=17.928，P < 0.001）。
2.4 肾核素显像情况118例患儿（反流输尿管188支）进行了肾核素显像检查，异常率为75.5%（142/188），其中高级别组同侧核素显像异常率（58/70，82.9%）与低级别组（84/118，71.2%）比较差异无统计学意义（χ2=3.238，P=0.072）。
2.5 随访情况随访中反流级别自发性降低有132支（60.6%，其中完全消失74支），级别不变43支，级别加重43支。低级别组完全缓解率高于高级别组，差异具有统计学意义（P=0.001）。低级别组反流完全缓解时间亦短于高级别组（P=0.002）。见表 3。
| 表 3 高级别反流组与低级别反流组缓解情况 |
|
|
男童与女童反流完全缓解率差异无统计学意义[33.9%（43/127）vs 33.0%（30/91）；χ2=0.019，P=0.891]。低级别反流组内男女儿童反流完全缓解率差异无统计学意义（41.9% vs 40.3%，χ2=0.037，P=0.848），高级别反流组内男女儿童反流完全缓解率差异亦无统计学意义（22.6% vs 12.5%，χ2=1.083，P=0.298）。
3 讨论VUR为儿童常见的尿路畸形，可导致泌尿系统感染反复发生。各种原因影响输尿管膀胱连接处的瓣膜作用可出现原发性VUR，如输尿管在膀胱内移行段过短、输尿管进入膀胱的夹角；输尿管管口位置欠佳；膀胱三角区发育异常等[7-8]。VUR可导致反复的尿路感染，出现反流性肾病，最终有部分患儿可进展为终末期肾脏病[1, 9-10]。反流可导致肾脏组织不同程度的损伤，诱导炎性反应发生。尿NAG作为一种溶酶体酶，富集于近端小管上皮细胞内的溶酶体中，炎性反应侵犯近端肾小管上皮细胞时会迅速诱导溶酶体酶释放，尿NAG增加，特异性地反映肾组织损伤，是提示肾小管受损的灵敏指标。而当炎性反应破坏肾小球基底膜还会导致电荷屏障受损，从而使尿微量白蛋白、尿IgG漏出增加[11-14]。本研究发现高级别反流组尿液中微量白蛋白、尿NAG、尿IgG的含量显著高于低级别反流组，考虑与高级别反流对肾脏的损伤程度更为显著有关。另外，本研究发现超声异常可能与反流的级别存在一定的相关性，这与文献报道相符合[15]。肾核素显像对于肾脏局部水肿及灌注不足较敏感，本研究显示肾核素显像异常率为75.5%。文献报道急性期肾核素显像可检测出约50%的上尿路感染，而其中50%的肾核素显像异常可进展为永久性肾瘢痕[16]。限于随访期间家属对放射性检查的顾虑，部分患儿后期该项检查结果缺失。
本研究发现不同级别的VUR均可见不同程度的自发性缓解，但自发性缓解率与初始反流级别有关，初始反流级别越高，则自发性缓解率越低，但高级别反流仍有一定几率自发性缓解。既往研究发现，VUR的自发性缓解取决于初始反流级别[17-18]，本研究结果与之相符。但该研究同时发现男性更容易出现自发性缓解[17-18]，与本研究结果男女儿童之间完全缓解率无差异不同，可能与研究对象年龄及人种不同有关。
综上所述，多数VUR患儿的反流级别在随访过程中可降低，甚至达到完全消失，其中低级别反流患儿的转归优于高级别，但均需要重视随访观察。尽管高级别VUR可能造成反流性肾病、终末期肾衰竭等可能，但本研究在最长达7年的随访观察中，儿童高级别的反流仍存在一定的自发性缓解几率，是尽早进行手术治疗以防止肾脏损害进行性加重，还是选择等待其自行缓解，这在临床上是一个两难的抉择，希望今后的循证学研究对此能有更为深入的解答。
| [1] |
Chesney RW, Carpenter MA, Moxey-Mims M, et al. Randomized intervention for children with vesicoureteral reflux (RIVUR):background commentary of RIVUR investigators[J]. Pediatrics, 2008, 122(Suppl 5): S233-S239. (  0) |
| [2] |
Mattoo TK, Chesney RW, Greenfield SP, et al. Renal scarring in the randomized intervention for children with vesicoureteral reflux (RIVUR) trial[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2016, 11(1): 54-61. DOI:10.2215/CJN.05210515 ( 0) |
| [3] |
Timberlake MD, Peters CA. Current status of robotic-assisted surgery for the treatment of vesicoureteral reflux in children[J]. Curr Opin Urol, 2017, 27(1): 20-26. DOI:10.1097/MOU.0000000000000357 ( 0) |
| [4] |
Tran GN, Bodapati AV, Routh JC, et al. Parental preference assessment for vesicoureteral reflux management in children[J]. J Urol, 2017, 197(3 Pt 2): 957-962. ( 0) |
| [5] |
上海市儿科学会肾脏学组, 上海市小儿外科学会泌尿学组. 儿童尿路感染及原发性膀胱输尿管反流临床诊治的专家共识(2007上海)[J]. 临床儿科杂志, 2008, 26(4): 273-275. DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2008.04.002 ( 0) |
| [6] |
Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV, et al. International system of radiographic grading of vesicoureteric reflux. International reflux study in children[J]. Pediatr Radiol, 1985, 15(2): 105-109. DOI:10.1007/BF02388714 ( 0) |
| [7] |
季丽娜, 曹力, 陈大坤, 等. 膀胱输尿管反流高危患儿的临床和影像学检查结果分析[J]. 中华儿科杂志, 2011, 49(4): 282-286. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2011.04.010 ( 0) |
| [8] |
Tullus K. Vesicoureteric reflux in children[J]. Lancet, 2015, 385(9965): 371-379. DOI:10.1016/S0140-6736(14)60383-4 ( 0) |
| [9] |
Carpenter MA, Hoberman A, Mattoo TK, et al. The RIVUR trial:profile and baseline clinical associations of children with vesicoureteral reflux[J]. Pediatrics, 2013, 132(1): e34-e45. DOI:10.1542/peds.2012-2301 ( 0) |
| [10] |
Woolf AS, Lopes FM, Ranjzad P, et al. Congenital disorders of the human urinary tract:recent insights from genetic and molecular studies[J]. Front Pediatr, 2019, 7: 136. DOI:10.3389/fped.2019.00136 ( 0) |
| [11] |
彭卫华, 陈凌舟, 许敏敏, 等. ANCA相关性小血管炎肾损害患者尿液肾损伤生物标志物的检测及意义[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2017, 18(10): 860-865. DOI:10.3969/j.issn.1009-587X.2017.10.006 ( 0) |
| [12] |
师小娜, 张碧丽. 生物学标志物联合检测在儿童尿路感染定位诊断中的意义[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2013, 28(5): 357-360. DOI:10.3760/j.issn.2095-428X.2013.05.011 ( 0) |
| [13] |
Aregger F, Pilop C, Uehlinger DE, et al. Urinary proteomics before and after extracorporeal circulation in patients with and without acute kidney injury[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010, 139(3): 692-700. DOI:10.1016/j.jtcvs.2009.11.015 ( 0) |
| [14] |
Jiang S, Wang Y, Liu Z. The application of urinary proteomics for the detection of biomarkers of kidney diseases[J]. Adv Exp Med Biol, 2015, 845: 151-165. ( 0) |
| [15] |
Subcommittee on Urinary Tract Infection, Steering Committee on Quality Improvement and Management, Roberts KB. Urinary tract infection:clinical practice guideline for the diagnosis and management of the initial UTI in febrile infants and children 2 to 24 months[J]. Pediatrics, 2011, 128(3): 595-610. DOI:10.1542/peds.2011-1330 ( 0) |
| [16] |
Kim D, Yoon HJ, Woo SH, et al. Development of visual scoring system with Tc-99m DMSA renal scintigraphy to predict the risk of recurrence of symptomatic urinary tract infections in pediatric patients[J]. Ann Nucl Med, 2019, 33(9): 708-715. DOI:10.1007/s12149-019-01379-0 ( 0) |
| [17] |
Arlen AM, Garcia-Roig M, Weiss AD, et al. Vesicoureteral reflux index:2-institution analysis and validation[J]. J Urol, 2016, 195(4 Pt 2): 1294-1299. ( 0) |
| [18] |
Arlen AM, Kirsch AJ, Leong T, et al. Validation of the ureteral diameter ratio for predicting early spontaneous resolution of primary vesicoureteral reflux[J]. J Pediatr Urol, 2017, 13(4): 383.e1-383.e6. DOI:10.1016/j.jpurol.2017.01.012 ( 0) |