儿童视路胶质瘤（optic pathway glioma, OPG）是起源于视神经、视交叉、视束或下丘脑的低级别星形细胞瘤，严重影响患儿的视力及内分泌功能，占儿童脑肿瘤的3%~5%^[1]。典型OPG主要表现为视力下降、色觉障碍、视野缺损、眼球震颤等，若肿瘤较大还会出现斜视及眼球突出^[2]。放疗由于具有长期潜在毒性，如放疗相关的认知功能障碍、内分泌异常等^[3]，不作为儿童OPG，尤其是5岁以下儿童治疗的首选。由于缺乏特异性靶向药物^[4]，目前OPG的化疗主要采用卡铂联合长春新碱^[5]。Avery等^[6]报道，贝伐珠单抗联合卡铂、长春新碱治疗4例视力消失、视野缺损的OPG患儿，其视力、视野均得到显著改善，为治疗儿童OPG提供新的可能。国内尚未见贝伐珠单抗治疗儿童OPG的相关报道。本研究回顾性分析贝伐珠单抗治疗儿童OPG的疗效及不良反应。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选择2014年8月至2018年8月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的OPG化疗患儿30例作为研究对象。所有患儿术后均未行放疗。化疗前均行常规检查并满足以下条件：（1）血常规：白细胞 > 4.0×10⁹/L，中性粒细胞 > 2.0×10⁹/L，血红蛋白 > 100 g/L，血小板 > 100×10⁹/L；（2）生化检查：丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶均低于正常值上限的1.5倍，心肌酶谱无异常；（3）所有患儿首次化疗前均经超声心动图及腹部超声检查为正常。

根据化疗是否加用贝伐珠单抗分为传统化疗组（卡铂、长春新碱、依托泊苷，n=12）和联合化疗组（贝伐珠单抗、卡铂、长春新碱、依托泊苷，n=18），两组之间性别、年龄、肿瘤部位、切除范围及病理类型差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。

1.2 治疗方案

OPG患儿化疗方案如下：（1）体重≥10 kg：卡铂（伯尔定）550 mg/m²（第1天）、长春新碱1.5 mg/m²，最大2 mg（第1、8、15天）、依托泊苷100 mg/m²（第1~3天）；（2）体重 < 10 kg：卡铂（伯尔定）18 mg/kg（第1天）、长春新碱0.05 mg/kg（第1、8、15天）、依托泊苷4 mg/kg（第1~3天）。均为每3周化疗1次，第5次化疗及以后无依托泊苷。第5次化疗后，2次化疗之间间隔4周，完成第7次、第10次化疗后行全脑MRI评价疗效。若第3次化疗结束后复查全脑MRI肿瘤增大或无明显变化或患儿临床症状无改善，加用贝伐珠单抗联合化疗（贝伐珠单抗，5~10 mg/kg，每2周1次）。合并有内分泌功能异常患儿，采用药物替代治疗。

1.3 疗效评价及不良反应

所有OPG患儿化疗后均随访6个月，随访内容包括：患儿临床表现、视力及全脑MRI^[6]。按照美国儿童肿瘤协作组（Children's Oncology Group, COG）肿瘤评价标准^[7]：全脑MRI检查结果显示肿瘤信号完全消失为完全缓解（complete relieve, CR），肿瘤病灶减少≥50%为部分缓解（partial relieve, PR），肿瘤减小或者增大0~ < 25%为疾病稳定（stable disease, SD），肿瘤增大≥25%或者出现明显肿瘤继发的神经系统后遗症为疾病进展（progression disease, PD）。视力好转定义为^[8]：（1）能配合视力检查的患儿视力测试提示视力好转；（2）不能配合视力检查的患儿由无光感到有光感、可追视或者明显观察到视力提升。经治疗后无视力无明显好转或下降为视力稳定。按照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语记录患儿的不良反应^[9]。根据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准^[10]，骨髓抑制分为4级，见表 2。其中Ⅰ期、Ⅱ期为轻度骨髓抑制，Ⅲ期、Ⅳ期为重度骨髓抑制。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。非正态分布计量资料用中位数（范围）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料采用例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组视力及肿瘤大小比较

联合化疗组肿瘤缩小患儿比例高于传统化疗组，差异有统计学意义（P < 0.05），两组视力改变差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3。

2.2 两组不良反应比较

传统化疗组及联合化疗组治疗过程中均出现不同程度的骨髓抑制、恶心、呕吐、腹痛等不良反应，均无化疗相关的听力下降及死亡。两组间不良反应的发生率差异无统计学意义（P > 0.05），见表 4。

3 讨论

儿童OPG属于低级别胶质瘤（low-grade gliomas, LGG）的一种，目前治疗手段包括手术、放疗、化疗。由于放疗可引起认知功能障碍、内分泌异常、听力损伤、继发第二肿瘤等明显不良反应^[3]，因此，化疗在儿童OPG的治疗中的地位越来越突出。

基于对化疗效果及化疗不良反应的研究，目前国际上首选卡铂联合长春新碱作为儿童OPG的一线治疗方案，2年无进展生存（progression-free survival, PFS）率达75%，3年PFS率达68%^[11-12]。Packer等^[12]对274例LGG患儿进行随机对照研究，采用卡铂联合长春新碱治疗的患儿5年无事件生存（event-free survival, EFS）率及总体生存（overall survival, OS）率均低于甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱、巯鸟嘌呤联合治疗组，但后者毒副作用也显著高于前者。因此考虑到毒副作用，目前仍以卡铂联合长春新碱治疗作为LGG的基础化疗方案。Moreno等^[13]进行一项Meta分析发现，在230例OPG患儿中，174例合并视力下降，其中经过化疗后视力改善25例（14.4%），稳定82例（47.1%），下降67例（38.5%）。本研究30例患儿中，视力好转6例（20%），稳定15例（50%），下降9例（30%），较Moreno等^[13]研究的治疗转归好，可能与本研究样本量少、加用贝伐珠单抗及随访时间较短有关。

长春新碱是一种长春花生物碱，通过抑制细胞微管的形成，在细胞有丝分裂中期抑制纺锤丝的形成从而阻止有丝分裂或诱导细胞凋亡^[14]。长春新碱主要引起神经系统毒性、外周神经症状，包括外周神经炎、自主神经功能障碍等，运动神经及感觉神经也可受累及，神经毒性症状在化疗结束后可持续存在，但在化疗终止后可逐渐消失^[15]。卡铂为细胞周期非特异性抗肿瘤药，主要引起DNA链间交叉联结合而影响其合成，以抑制癌细胞，但卡铂容易引起过敏反应。有研究显示，频繁使用卡铂可增加儿童过敏风险^[16]。本研究中，未见患儿出现外周神经炎、自主神经功能障碍及听力损伤等不良反应。Rosca等^[17]对卡铂（700 mg/m²）联合长春新碱（51 mg/m²）化疗的神经毒性进行研究发现，神经毒性主要表现为下肢无力、下肢疼痛、腱反射消失、双眼睑下垂等，且神经毒性反应在治疗的维持期出现，而在诱导期（3个周期）内未见。本研究中患儿均未出现上述神经毒性反应，可能与本研究病例中长春新碱剂量较小有关。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）在肿瘤生长中十分重要，一旦肿瘤某处血管生成，则快速生长，进而播散转移，而VEGF-A的促血管活性最强^[18]。贝伐珠单抗是一种重组人源性IgG1单克隆抗体，能够特异性地与VEGF-A结合，阻断VEGF介导的下游信号通路^[19]，从而抑制其生物学活性。本研究中，联合化疗组较传统化疗组肿瘤缩小患儿比例更高，提示联合化疗组治疗效果优于传统化疗组。Chinot等^[20]在使用贝伐珠单抗联合治疗脑胶质瘤的研究中发现，联合贝伐珠单抗组较未联合应用组PFS提高4.4个月。Diaz等^[21]对多项关于贝伐珠单抗治疗脑胶质瘤的研究综合分析时发现，联合贝伐珠单抗治疗脑胶质瘤时，对于延长PFS的获益时间约在4个月左右。Avery等^[6]对4例OPG患儿采用贝伐珠单抗进行治疗（10 mg/kg，每2~3周1次），4例患儿的视力、视野均有明显改善，其中3例患儿单眼或双眼的视力或视野均得到完全恢复，本研究结论与之一致。

本研究对贝伐珠单抗联合治疗儿童OPG的疗效进行探讨，结果提示在儿童OPG的治疗中，加用贝伐珠单抗效果较好，更能有效促使肿瘤缩小，且与传统化疗比较其不良反应并无增加，提示传统化疗中加用贝伐珠单抗可做为儿童OPG的治疗的一个新方向。但本研究病例随访时间较短，样本量较少，无法对远期生存率进行预判，后续需要更进一步的全面研究。