凝血功能是一个逐渐发育成熟的过程，参与血液凝固过程的蛋白质生理浓度是逐渐增加的。新生儿与儿童的凝血功能检测参考值范围虽然取决于不同的检测仪器及试剂，但是其与胎龄有着更为密切的关系。有研究显示，不同胎龄的新生儿凝血功能检测指标存在差异，在早产儿中这种差异更为明显^[1]。与足月新生儿及儿童比较，早产儿血浆中的凝血功能相关蛋白质浓度处于更低的水平。目前早产儿凝血功能检测缺乏统一的参考标准，成人的检测值正常范围不适用于新生儿^[2]。依据成人的参考值，凝血功能检测结果异常的早产儿，临床上却并未观测到明确的出血症状^[3]。因此，这给临床医师评估早产儿的凝血功能带来了困难^[4]。本研究通过比较不同胎龄早产儿生后2 h内的凝血功能状态，分析胎龄与凝血功能检测指标间的相关性，并对是否罹患出血性疾病早产儿各项凝血功能检测指标的差异进行了比较分析。

1 资料与方法 1.1 研究对象与分组

收集2016年9月至2017年8月入住我院的691例早产儿及其母亲妊娠期相关临床资料。入组标准：（1）胎龄 < 37周的活产新生儿，无窒息史；（2）生后入住新生儿科，并可观察至生后3 d；（3）母孕期无应用苯妥英钠、巴比妥钠、异烟肼、利福平及阿司匹林等药物史；（4）母孕期无出血性疾病及血栓病。

依据胎龄，将入组早产儿分为超/极早产儿组（胎龄24~31⁺⁶周，128例）、早期早产儿组（胎龄32~33⁺⁶周，241例）、晚期早产儿组（胎龄34~36⁺⁶周，322例）。

本研究已经我院医学伦理委员会批准，并取得患儿家长同意参与本次研究的书面知情同意书。

1.2 资料收集

通过查阅产科病历，收集新生儿母亲孕期并发症及一般情况，包括年龄、孕周、分娩方式、妊娠期高血压综合征（简称妊高征）、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、胎膜早破等。通过查阅新生儿科病历，记录新生儿性别、出生体重、Apgar评分以及生后3 d内出血性疾病的发生情况。早产儿早期常见的出血性疾病包括：弥散性血管内凝血、肺出血、头颅血肿、颅内出血（包括脑室管膜下出血、脑室内出血、脑实质出血及蛛网膜下腔出血等）、消化道出血（包括上消化道出血、血便等）、脐带残端出血、血尿以及严重的皮肤出血点、瘀斑等^[5]。

1.3 检测指标

新生儿出生后往往均早期注射维生素K₁以预防新生儿维生素K缺乏性出血症^[6]。有研究显示，注射维生素K₁后1 h左右（30~120 min）即可引起新生儿凝血功能的改变^[7]。故本研究选取早产儿出生后2 h内、注射维生素K₁前，采集股静脉血2 mL注入含枸橼酸钠抗凝剂试管内，采用ACL TOP700全自动凝血分析仪（美国IL公司生产）测定各项凝血指标，包括凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、凝血酶时间（thrombin time, TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation product, FDP）、D-二聚体（D-dimer, DD）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验。多组间计量资料的比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。非正态分布的计量资料以中位数及四分位数间距[M（P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验，两两比较采用Bonferroni法，调整检验水准为0.0167。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。各个凝血指标与胎龄的相关性采用Pearson相关分析或Spearman相关分析。P < 0.05示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 三组早产儿一般情况的比较

超/极早产儿组、早期早产儿组、晚期早产儿组三组间剖宫产出生率、出生体重、母亲妊高征及妊娠期糖尿病的发生率的比较差异有统计学意义（P < 0.05），其中超/极早产儿组剖宫产率、出生体重、母亲妊高症发生率、妊娠期糖尿病发生率均最低，胎膜早破发生率最高；三组间性别分布及胎盘早剥率差异无统计学意义。见表 1。

2.2 三组早产儿凝血功能检测指标的比较

不同胎龄的早产儿生后2 h内FIB定量比较差异无统计学意义；而PT、APTT、FDP、DD随着胎龄的增加呈下降趋势，TT随胎龄增加呈升高趋势，差异有统计学意义（表 2）。

既往研究报道，产妇妊娠期常见合并症，如妊高征、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、胎膜早破等，可能会继发胎儿出现凝血功能异常，并影响分娩后的新生儿凝血状态^[8]。排除母亲妊娠期常见合并症后，研究结果显示，不同胎龄分组的早产儿，其FIB定量差异仍无统计学意义，而PT、APTT、FDP、DD随着胎龄的增加呈下降趋势，TT随胎龄增加呈升高趋势，见表 3。相关分析显示，TT与胎龄呈正相关，PT、APTT、FDP、DD等与胎龄呈负相关，见表 4。

2.3 有无合并出血性疾病早产儿的凝血功能检测指标分析

生后3 d内合并出血性疾病组早产儿生后2 h的APTT及DD值显著高于无出血性疾病组，其他指标两组间的比较差异无统计学意义，见表 5。

3 讨论

凝血系统是由脉管系统、细胞组分及血浆蛋白等多种物质共同作用形成的一种动态平衡系统，该平衡的建立与成熟具有显著的时间依赖性^[9]。血液凝固是一个动态的发育过程，可发生于胎儿分娩之前。大约在胎龄10周左右时，胎儿即开始合成凝血因子，并且其浓度与胎龄呈正相关。既往研究已证实，血浆维生素K的浓度决定着血浆中诸多凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等）和接触因子（Ⅺ、Ⅻ、前激肽释放酶、高分子量激肽酶原等）的水平，新生儿血浆维生素K的浓度约为成人的50%^[10]。早产儿由于母体来源维生素K的量偏少，且其肠道菌群平衡建立缓慢，自身合成维生素K的能力也有限，其血浆中维生素K的水平更低。由于血浆中促凝血因子合成能力的不足，新生儿产生凝血酶的能力实际上是偏低的^[11]。早产儿的维生素K₁依赖的凝血因子、蛋白质C以及抑制物如抗凝血酶Ⅲ、抗凝血酶Ⅱ、蛋白C和蛋白S的血清浓度也仅为成人的50%左右^[12]。这些原因使早产儿的凝血功能处于一个较低水平的平衡状态。

本研究发现，早产儿PT、APTT随着胎龄的增加呈下降趋势。排除患有妊娠期常见并发症产妇分娩的早产儿后，仍可得出相同的研究结果，且相关分析显示，PT、APTT与胎龄呈负相关。既往文献报道，血浆维生素K的浓度决定着血浆中诸多凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等）和接触因子（Ⅺ、Ⅻ、前激肽释放酶、高分子量激肽酶原等）的水平，其血浆浓度与胎龄呈正相关^[10]。同时，肝脏合成蛋白的能力也随着胎龄的增加而日益成熟。PT反映血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平，是外源性凝血途径较为敏感和最常用的筛查指标。APTT反映血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ水平，其主要反映体内内源性凝血功能状态。本研究也显示，胎龄越小，FDP及DD的血浆浓度越高。FDP是血中纤维蛋白/纤维蛋白原在纤溶酶作用下裂解所产生的多种碎片统称，其具有抗凝血酶及抗血小板聚集作用，可以抑制纤维蛋白多聚体的生成，在生理情况下可防止微循环内血栓形成；DD是纤维蛋白的降解产物之一，两者均是反映纤溶活性的指标^[13]。因此，尽管早产儿APTT及PT均较足月儿延长，这并不能表明其凝血功能处于异常状态，其促凝和抗凝物之间仍处于动态平衡中^[14]。考虑早产儿的这种低活性的凝血功能是对出生时高血细胞比容状态的一种生理性保护机制，可以降低血流黏滞度，促进血液流动，并最终改善组织灌注。

本研究发现，不同胎龄组别的早产儿生后2 h内FIB定量差异无统计学意义，与程光清等^[15]的研究结果一致。FIB直接参与凝血，可以促进血小板的聚集，是凝血系统功能状态的重要影响因素，理论上FIB的血浆浓度应随着胎龄增加而增加。因此早产儿胎龄对FIB定量的影响尚有待进一步研究。

早产儿早期常见的出血性疾病有头颅血肿、皮肤出血点或瘀斑、颅内出血、肺出血以及消化道出血等^[5]。颅内出血的主要病因在于脑血流动力学的紊乱以及生发基质内脉管系统的不成熟性，凝血功能对颅内出血性疾病的影响目前仍存在争议，但有研究显示，凝血功能异常可以影响到颅内出血的严重程度^[16]。本研究显示，合并出血性疾病组早产儿生后2 h内的APTT及DD值显著高于无出血性疾病组。APTT延长反映内源性凝血功能低下，而DD值升高提示纤维蛋白过多降解，凝血因子过多消耗。当处于病理性状态时，凝血功能的动态平衡被打破，出血性疾病的发生几率随之增加。因此，APTT及DD异常可能预示早产儿有更高的风险罹患出血性疾病。需注意的是，早产儿出血性疾病的发生受多种因素影响，单独应用凝血功能的检测指标预测其发生具有一定的局限性^[17-18]。

综上，早产儿生后早期的各项凝血功能指标处于不断变化中，随着胎龄的增长，凝血系统功能逐渐发育成熟。而APTT及DD检测结果异常，预示早产儿可能会具有更高的风险罹患出血性疾病。评估早产儿生后2 h内APTT、PT、TT、FIB、FDP以及DD水平，可早期发现早产儿凝血系统功能异常，以开展早期干预，对防治早产儿出血性疾病的发生，改善早产儿预后具有重要意义。