2019, Vol. 21
紫癜性肾炎（Henoch-Schönlein purpura nephritis, HSPN）是儿童最常见的继发性肾小球疾病，其主要病理改变为多聚IgA1免疫复合物在肾小球系膜区沉积，导致系膜细胞增生及基质增生。IgA肾病（IgAN）是临床上另一种常见的肾小球疾病，病理特点也是以多聚IgA1免疫复合物在肾小球系膜区沉积[1-3]。研究发现IgAN和HSPN有共同的遗传特征，具有典型HSPN临床表现的个体以后会展现出IgAN的临床表型，如：在不出现血管炎性皮疹、腹痛或关节症状的情况下，出现一次或多次肉眼血尿发作。因此，目前研究认为HSPN和IgAN有共同的发病机制。
IgA1分子重链CH1和CH2之间的铰链区有一个富含脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸的独特区域，此区域含有5个O-链聚糖，O-链聚糖含有N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc），GalNAc与半乳糖相连，可直接唾液酸化或通过半乳糖被唾液酸化，可为单唾液酸或双唾液酸形式[4]。正常循环中IgA1铰链区的O-链聚糖以GalNAc和半乳糖双糖形式存在[5]。但如果GalNAc先于半乳糖被唾液酸化，那么这种不成熟的唾液酸形式将妨碍后来的半乳糖残基与GalNAc的连接，导致该位点自身抗原暴露，由此激活自身免疫反应，最终形成免疫复合物，从而导致自身组织脏器的免疫损害[4-5]。目前较多研究已经表明含有半乳糖缺陷IgA1（galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1）的循环免疫复合物在IgAN的发病机制中起重要作用[6-7]。研究也表明Gd-IgA1不仅参与IgAN的早期发病机制，而且还能诊断、监测IgAN的发展及预后[4, 6-9]。HSPN与IgAN的肾脏病理改变相似，Gd-IgA1与HSPN的发病是否相关呢？是否能预警HSPN的发生呢？是否与HSPN的预后有关呢？本研究检测HSPN患儿血、尿Gd-IgA1水平，探讨Gd-IgA1早期诊断HSPN的价值。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2018年1月1日至4月30日在湖南省儿童医院肾脏风湿科诊断为过敏性紫癜（HSP）的住院患儿58例为HSP组，其中男35例，女23例，平均年龄7.9±2.9岁，体重指数（BMI）15.9±2.0 kg/m2；HSPN的住院患儿67例为HSPN组，其中男38例，女29例，平均年龄8.9±2.9岁，BMI 16.4±2.0 kg/m2；以同期在医院保健科门诊行健康体检者20例为健康对照组，其中男10例，女10例，平均年龄7.6±3.6岁，BMI 16.0±2.4 kg/m2。各组性别、年龄、BMI等基线资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过（HCHLL-2018-16），并获得患儿家长知情同意。
1.2 诊断标准及排除标准HSP诊断标准参考文献[10]：有典型的紫癜性皮疹，可伴有1项或多项次要指征：（1）弥漫性腹痛；（2）皮肤等组织活检显示有IgA沉积物；（3）任何关节出现急性关节炎或关节痛症状；（4）肾脏受损。HSPN诊断标准参考文献[11]：在HSP病程中（大部分在6个月内），出现血尿和（或）蛋白尿。
排除标准：（1）除HSP以外的血管炎性疾病；（2）健康儿童既往有急慢性肾脏病史者；（3）HSP及HSPN患儿近1个月有使用免疫抑制剂情况及合并其他肾脏病者。
1.3 方法采集各组患儿的实验室资料，包括：血常规、尿常规、24 h尿蛋白排出量，以及血肌酐、尿肌酐、血清免疫球蛋白及补体、血清及尿液Gd-IgA1水平。血清及尿液Gd-IgA1采用人Gd-IgA1酶联免疫吸附检测试剂盒（上海汲泓生物科技有限公司）检测。
1.4 统计学分析采用SPSS 18.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示。两组间比较采用两独立样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，组间的两两比较采用SNK-q法。ROC曲线评价诊断指标的敏感度和特异度。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 各组血清免疫球蛋白及补体水平变化HSP组、HSPN组患儿血清IgA水平均高于健康对照组（P < 0.01）；血清IgG、IgM、C3、C4水平在各组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 表 1 各组儿童血清免疫球蛋白及补体水平比较（x±s，g/L） |
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HSP组、HSPN组患儿血清Gd-IgA1水平及尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值均高于健康对照组（P < 0.01），HSPN患儿的血清Gd-IgA1水平及尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值均高于HSP患儿（P < 0.01），见表 2。
| 表 2 各组儿童血清Gd-IgA1水平及尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值比较（x±s） |
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采用ROC法评价血清Gd-IgA1、尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值对HSPN患儿的诊断价值。血清Gd-IgA1诊断HSPN的曲线下面积（AUC）为0.784（95%CI：0.706~0.862，P < 0.01），尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值诊断HSPN的AUC为0.776（95%CI：0.695~0.857，P < 0.01），提示血清Gd-IgA1、尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值对诊断HSPN有较好的意义（图 1）。综合灵敏度和特异度，选择二者之和最大的截断点作为界值。当血清Gd-IgA1≥1 485.57 U/mL时，诊断HSPN的灵敏度为62.7%、特异度为86.2%；当尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值≥105.74时，诊断HSPN的灵敏度为76.1%、特异度为70.7%。
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图 1 血清Gd-IgA1及尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值诊断HSPN的ROC分析图 |
对58例HSP患儿随访6个月，其中9例患儿失访，49例HSP患儿中，23例在随访中出现肾损伤，HSPN发病率为47%。
血清Gd-IgA1诊断HSPN的截断值为1 485.57 U/mL。49例完成随访的HSP患儿中，7例患儿血清Gd-IgA1≥1 485.57 U/mL，随访中均出现了肾损伤，HSPN的发病率为100%；42例患儿血清Gd-IgA1 < 1 485.57 U/mL，随访中有16例出现肾损伤，HSPN的发病率为38%。两组HSPN的发病率比较差异有统计学意义（χ2=6.914，P=0.009）。提示血清Gd-IgA1水平可能可以预测HSP患儿肾脏损害的发生。
尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值诊断HSPN的截断值为105.74。49例完成随访的HSP患儿中，15例患儿尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值≥105.74，随访中有11例出现肾损伤，HSPN的发病率为73%；34例患儿尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值< 105.74，随访中有12例出现肾损伤，HSPN的发病率为35%。两组HSPN的发病率比较差异有统计学意义（χ2=6.047，P=0.014）。提示尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值可能可以预测HSP患儿肾脏损害的发生。
3 讨论HSP常累及皮肤、关节、胃肠道及肾脏等多个器官及系统，肾脏损害是影响HSP预后的关键因素，文献报道HSP肾损害的发生率为20%~40%。目前的研究表明HSP、HSPN、IgAN患者血清中可以检测到显著增高的IgA1、IgA1-循环免疫复合物[12-13]。本研究分析了健康儿童、HSP及HSPN患者血清IgA、IgG、IgM、补体C3及C4水平，三组间血清IgG、IgM、补体C3及C4水平均无差异，而HSP及HSPN患儿血清IgA水平显著高于健康儿童，HSP与HSPN患儿血清IgA水平比较差异无统计学意义，显然IgA在HSP及HSPN的发病机制中有一定的作用，但血清IgA对于诊断或预测HSP肾损害的发生没有意义。de Almeida等[14]的研究也表明虽然超过40%的HSP患儿有血清IgA水平升高，但HSP与HSPN患儿之间的血清IgA水平无显著差异。此外，也发现尽管多发性骨髓瘤患者血清IgA水平增高，但是很少有报道显示这些患者中同时合并有HSPN或IgAN者[15]。
目前对于IgAN的研究认为Gd-IgA1在疾病的发生及发展中起着重要的作用，HSPN和IgAN的肾脏病理特征相似，可能有着共同的发病机制。本研究探讨了Gd-IgA1与HSPN的关系，发现健康儿童、HSP、HSPN之间血清Gd-IgA1及尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值有显著差异，HSPN患儿血清Gd-IgA1水平及尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值最高，显著高于其他两组，提示Gd-IgA1与HSPN的发生相关。Allen等[16]的研究结果与本研究结果相似，发现在HSPN患者中，血清Gd-IgA1水平高于健康对照组及无肾脏损伤的HSP组。
本研究进一步分析Gd-IgA1在HSPN诊断中的价值，发现血清Gd-IgA1诊断HSPN的AUC为0.784，尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值诊断HSPN的AUC为0.776，提示血清Gd-IgA1、尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值对诊断HSPN有较好的意义。对HSP患儿随访研究发现早期血清Gd-IgA1水平≥1 485.57 U/mL者、尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值≥105.74者，HSPN的发生率分别为100%及73%；而血清Gd-IgA1水平、尿液Gd-IgA1/尿肌酐比值无升高者，HSPN的发生率分别为38%及35%；提示Gd-IgA1对于早期诊断HSPN有较好的价值。
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