2019, Vol. 21
急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM）是一种急性的免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，好发于儿童，目前发病机制尚不十分明确。临床特征以脑病、多灶性神经系统症状和体征为主，伴多灶性脱髓鞘病灶。大多数ADEM患儿预后良好并完全康复，但约10%~30%患儿会复发[1]，最终诊断为多相性播散性脑脊髓炎（MDEM）、多发性硬化（MS）或视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。目前ADEM复发的危险因素及转归预测仍存在困难。本研究对73例首次发生多灶性临床中枢神经系统事件，并符合2012版IPMSSG标准中ADEM诊断标准[2]患儿的临床资料及转归情况进行回顾性分析，以进一步深入认识ADEM的临床特征，探讨其复发因素及转归情况。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性收集2011年11月至2017年1月于我院住院的152例首次发生多灶性中枢神经系统脱髓鞘患儿的临床资料，其中完全符合2012版IPMSSG修订标准中ADEM诊断标准的73例纳入本研究，并获得患儿监护人知情同意。
ADEM诊断标准包括[2]：（1）首次发作的多灶性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。（2）具有不能由发热解释的脑病（意识障碍和/或精神行为异常）。（3）发病急性期（3个月内）具有异常的MRI表现，典型的MRI表现为：①弥漫性、边界模糊的较大的病灶（> 1~2 cm），且白质受累为主；②脑白质区T1低信号病灶较少见；③深部灰质病灶（如丘脑或基底节）可能受累。（4）发病3个月或以上无新发的症状、体征或MRI表现。
自起病起3个月后出现新的或旧的神经系统症状或MRI病灶定义为复发。参考2012版IPMSSG修订标准中MDEM及MS的诊断标准对复发进行临床诊断[2]。NMOSD的诊断标准参考2015版视神经脊髓炎谱系障碍国际共识[3]。而对于仅出现MRI病灶的复发，没有进一步临床事件发生的ADEM患者，目前尚无明确可归类疾病[2]。
1.2 研究方法对符合纳入标准的73例患儿的临床特征、辅助检查、治疗情况等进行回顾性分析，并通过返院或电话随访他们的转归及预后情况。随访时间定义为起病至最后一次随访的时间。根据患者转归情况将患儿分为单相ADEM组（未复发组）和复发组，比较两组在临床特征等方面的差异性，以探讨ADEM的复发因素。
1.3 统计学分析采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理与分析。符合正态分布的数据采用均数±标准差（x±s）表示，非正态分布数据采用中位数（范围）表示。两组间正态分布的计量资料比较采用成组t检验。计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料73例ADEM患儿中，男35例，女38例；起病年龄1岁至16岁11个月，平均年龄7±3岁。出院后随访11~69个月，平均随访时间为49±16个月。
2.2 临床特征73例患儿中，43例（59%）具有前驱事件，其中41例（56%）有前驱感染，7例（10%）有疫苗接种史，均在起病前3 d至1个月内发生，以起病前1周内发生较多见。
所有ADEM患儿均具有脑病表现，其中47例（64%）表现为意识改变，54例（74%）表现为精神行为异常。余以发热（53例，73%）、运动障碍（47例，64%）、头痛（47例，64%）、呕吐（40例，55%）表现较为多见。其他常见的临床表现包括自主神经功能障碍（29例，40%）、感觉障碍（26例，36%）、共济失调（26例，36%）、视神经受累症状（23例，32%）、惊厥（17例，23%）等。体格检查发现41例（56%）患儿病理征阳性，仅有24例（33%）患儿脑膜刺激征阳性。
2.3 辅助检查结果（1）脑脊液检查：67例患儿行脑脊液检查，19例（28%）脑脊液白细胞升高[（18~260）×106/L，中位数36×106/L]，多以单核细胞升高（84%）为主；14例（21%）脑脊液蛋白升高（0.46~2.22 g/L，中位数0.73 g/L）。
（2）影像学检查：所有患儿均完善了头颅MRI检查，但8例于外院行头颅MRI检查，仅见报告，描述为多灶性脱髓鞘病变，无原始图片溯源和分析。为便于对影像学特征进行详细分析，排除这8例患儿，选取于我院进行头颅MRI检查的65例患儿进行统计分析。其中60例（92%）的患儿表现为双侧受累。病灶边界较模糊、病灶范围较大，病灶部位常以皮层下白质（54例，83%）、丘脑及基底节等深部核团（60%，39例）、脑干（38例，58%）、小脑（27例，42%）受累较多见，而侧脑室旁白质（25例，38%）、胼胝体（17例，26%）、皮层灰质（11例，17%）、半卵圆中心（6例，9%）等部位受累相对少见。共43例患儿完成脊髓MRI检查，20例（47%）患儿有脊髓受累，主要表现为颈髓和/或胸髓受累，其中13例患儿表现为多节段受累（≥3个节段），7例患儿脊髓受累≤2个节段。截取其中几例患儿的头颅/脊髓的影像学图像，其影像学特征见图 1。
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图 1 ADEM患儿脑/脊髓MRI图像 A：脑MRI，FLAIR相显示双侧半卵圆中心大片状异常信号（红色箭头所示）；B：脑MRI，FLAIR相显示双侧丘脑（红色箭头）、额叶皮层下白质（蓝色箭头）、脑室旁深部白质（绿色箭头）、胼胝体（黄色箭头）异常信号；C：脑MRI，FLAIR相显示双侧小脑半球（红色箭头）及小脑中脚（蓝色箭头）异常信号；D：脊髓MRI，T2相显示颈胸段脊髓长节段异常信号（红色箭头）。 |
（3）特异性抗体检查：24例患儿完成血及脑脊液寡克隆抗体（OB）检查，其中血清OB检查均阴性，仅4例（17%）脑脊液OB阳性。9例患儿完成血及脑脊液NMO抗体检查，均阴性。
（4）诱发电位检查：50例患儿完成视觉诱发电位（VEP）检查，其中异常者占74%，主要表现为P100波波幅降低/缺失、潜伏期延长；18例患儿完成了脑干听觉诱发电位（BEAP）检查，异常者占61%（11例），主要表现为潜伏期延长或听阈增高；29例患儿完成了体感诱发电位（SEP）检查，异常者占66%（19例），主要表现为中枢性异常。
（5）脑电图检查：60例患儿完善了脑电图检查，44例（73%）患儿脑电图异常，以非特异性θ、δ波弥漫性增多较多见，仅4患儿有痫性放电，其中3例患者有惊厥发作表现。另有6例（10%）患儿为界限性脑电图，10例（17%）患儿为正常脑电图。
2.4 治疗患儿首次发病后主要予糖皮质激素和/或静脉用丙种球蛋白（IVIG）冲击治疗，其中43例（59%）予IVIG联合激素治疗；22例（30%）单用激素治疗；5例（7%）单用IVIG冲击治疗。还有3例（4%）为外院诊治后转入我院患儿，因病程已超过2周，且入院时临床症状已明显好转，故未使用激素/IVIG治疗。本研究中共31例患儿因病初院外诊断不明，导致至我院明确诊断后予以激素和/或IVIG治疗的时间较晚（距起病时间 > 2周）。
2.5 ADEM预后及复发因素分析随访时间为11~69个月（49±16个月）。随访发现1例患儿死亡，该患儿病情危重，具有严重脑病，伴惊厥、视神经炎、头痛等表现，院外予IVIG及甲强龙冲击治疗后转入我院，住院1 d家属放弃治疗，出院3 d后死亡。有2例患儿遗留神经系统后遗症，1例癫痫难以控制，1例遗留智力低下。上述3例患儿开始激素和/或IVIG治疗时间均较晚（> 2周）。
随访期间共15例（21%）患儿复发，最终4例诊断为MDEM，7例诊断为MS，2例诊断为NMOSD，余下2例目前尚无可归类疾病。复发时间为3~34个月，平均复发时间为9个月，其中14例在2年以内复发。
与单相ADEM组比较，复发组IVIG和/或激素治疗时间距起病 > 2周的比例更高（P=0.033）；复发组较单相ADEM组更易出现深部核团受累（P=0.043）；复发组脊髓损伤时更多表现为长节段脊髓（≥3个节段）损伤（P=0.005）。见表 1~3。
| 表 1 单相ADEM组与复发组治疗情况的比较[n（%）] |
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| 表 2 单相ADEM组与复发组临床特征的比较 |
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| 表 3 单相ADEM组与复发组辅助检查结果的比较[%（阳性数/总数）] |
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ADEM是常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病之一，不同国家发病率有所不同，这可能与种族、环境、气候的不同有关，相关研究报道国内ADEM每年的发病率约为0.3/10万[4]。ADEM临床表现复杂多样，且轻重不一，与炎症脱髓鞘累及的部位和严重程度有关[5]。其临床症状以急性脑病伴多灶性神经功能障碍为特征，病初常有发热、头痛、呕吐等非特异性表现，随着病情进展，逐渐出现神经系统症状，如脑病、锥体征、共济失调、急性偏瘫、视神经炎或其他脑神经损害、惊厥、脊髓炎综合征及言语障碍[6-7]。
ADEM发病高峰为5~9岁，男女发病率无显著差异[4, 8]。发病前常有前驱感染或疫苗接种史，以前驱感染较多见，但并不是所有ADEM患儿都具有前驱事件，有无前驱事件并不是诊断ADEM的特异指标[9-10]。前驱事件发生的时间目前尚无定论，可以是发病前2~30 d，甚或更久[11]。本研究纳入的患儿男女比例相当，发病年龄为7±3岁，56%有前驱感染，10%有疫苗接种史，多于发病前1周内发生。
根据ADEM诊断标准，脑病（意识障碍/精神行为异常）是其诊断的必要条件。本研究纳入的所有患儿均具脑病表现。但近年来关于ADEM是否必须具有脑病表现及脑病表现如何明确界定的争议越来越多。Koelman等[12]进行的一项关于ADEM的多中心大样本研究中，将无脑病但有其他典型ADEM表现的患者纳入分析，发现符合IPMSSG诊断标准的儿童患者仅占70%。有研究回顾性分析了52例2008~2015年按照丹麦实施的临床ADEM诊断标准（脑病及多灶性神经功能障碍并不是诊断ADEM的先决条件）诊断的丹麦病人，平均随访4.5年，与IPMSSG的ADEM诊断标准对比，发现仅71%的病人有脑病，50%的病人有多灶性神经功能障碍，而完全符合IPMSSG诊断标准的患者仅占35%。因此，该学者认为目前IPMSSG的ADEM诊断标准过于严格，当MRI及其他临床特征符合ADEM时，脑病及多灶性神经系统损害支持诊断，但并不是必须的，IPMSSG诊断标准的下一次更新将需要考虑这些发现[13-14]。本研究中，除了脑病外，以发热、运动障碍、头痛、呕吐表现较为多见，其他常见的临床症状包括自主神经功能障碍、感觉障碍、共济失调、视神经受累症状、惊厥等。
ADEM各实验室检查缺乏特异性，但影像学对诊断具有重要意义。头颅MRI相比于CT扫描，其特异性和敏感性更好，是诊断ADEM及病情随访、判断预后的重要证据。典型的头颅MRI表现为双侧多灶性、非对称性长T1长T2异常信号影，病变主要累及皮层下白质、脑干、小脑、丘脑及基底节[5-6]。与以往报道一致，本研究中以皮层下白质、丘脑/基底节等深部核团、脑干、小脑受累为主。ADEM亦可累及脊髓，相关文献报道脊髓受累率为11%~28%，通常累及颈胸髓[15]。而本研究中脊髓病变率高达47%，这可能与患者选择性完善脊髓检查有关，即更多是在临床考虑可能有脊髓病变情况下再行脊髓MRI检查，导致阳性率明显升高。
目前尚无ADEM标准治疗方案，目前公认的首选治疗方案是糖皮质激素及IVIG冲击治疗[6]。本研究中ADEM患者经正规治疗后，大多预后良好，仅3例患儿预后差，这3例患儿治疗时间均较晚，提示免疫治疗的时机对预后有重要影响，但还需进一步研究进行验证。
对ADEM复发危险因素的探讨一直是研究的热点，早在2004年Mikaeloff等[16]就对脱髓鞘疾病的复发危险因素进行探讨，发现MRI病变累及脊髓与疾病复发相关。陈小青等[17]回顾性分析34例ADEM患儿，发现视觉诱发电位异常、发病距大剂量糖皮质激素治疗时间延迟可能是ADEM复发的高危因素。Suppiej等[1]研究发现，脑脊液OB阳性及VEP异常可能是MDEM患儿慢性病程的早期征兆。还有研究发现，MRI幕下病变（小脑、脑干）、深部灰质受累患儿更有可能发生第二次脱髓鞘事件[18-19]。本研究经对比分析发现，≥3个节段的长节段脊髓受累、深部核团受累，以及IVIG和/或激素治疗的时间距起病 > 2周者更容易复发。
近年来越来越多的研究探讨髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体在ADEM中的作用。Duignan等[20]研究报道约64.3% ADEM患儿血清MOG抗体阳性，而在复发ADEM患儿中，血清MOG抗体阳性率高达96%，提示MOG抗体亦可能是ADEM复发的危险因素。
综上所述，ADEM并不是一种罕见的脱髓鞘疾病，当临床出现急性脑病症状及多灶性神经功能障碍时，需高度警惕此病，但当不具有典型脑病，而具有其他ADEM的典型表现是否可诊断为ADEM还需进一步探讨。目前就ADEM复发的危险因素尚无明确定论，不同研究得出的结果有所不同。本研究经对比分析发现，MRI深部核团受累、≥3个节段的长节段脊髓病变、IVIG和/或激素治疗时间较晚（> 2周）可能与ADEM复发相关，但尚需更多大样本的研究深入探讨ADEM复发的危险因素。
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