2019, Vol. 21
IgA肾病（IgAN）是目前全世界最常见的原发性肾小球疾病[1]，是导致终末期肾病（ESRD）的主要疾病之一，目前尚无特异性治疗[2]。他克莫司（tacrolimus, TAC）作为一种新型的钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors, CNIs），已广泛应用于难治性肾病综合征及膜性肾病的治疗，疗效已得到认可[3-4]。国内外报道TAC在治疗成人IgAN中也取得了较好的疗效[5-6]，但目前关于TAC治疗儿童IgAN疗效与安全性的研究尚少。近年来许多研究证实霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）治疗IgAN安全有效[7]，因此我们对TAC和MMF分别联合糖皮质激素（glucocorticoid, GC）治疗儿童IgAN进行回顾性分析，有助进一步认识其治疗儿童IgAN的疗效及安全性。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析2012年1月至2017年12月我院儿科收治的经肾脏病理证实为原发性IgAN患儿的临床资料。本研究已获我院伦理委员会批准，所有患儿家属均签署知情同意书。
纳入标准：（1）肾脏病理检查证实为IgAN者；（2）肾脏病理分级Ⅱ级及以上和/或有大量蛋白尿（24 h尿蛋白量≥50 mg/kg）者；（3）年龄4~16岁；（4）接受TAC或MMF分别联合GC治疗者；（5）随访时间≥6个月且临床资料完整者。
排除标准：（1）紫癜性肾炎；（2）符合纳入标准，但未遵医嘱服药，中途换药或加药，无法判定疗效或临床资料不全等影响疗效及安全性判断者；（3）对TAC、MMF过敏或不能耐受者；（4）接受过其他免疫抑制剂治疗者；（5）随访时间 < 6个月者；（6）急进性肾炎型；（7）病理显示为新月体肾炎（新月体所占比例 > 50%）。
1.2 研究方法肾脏病理评价采用2016年国际IgAN协作网和肾脏病学会工作组提出的IgAN牛津分类[8]及Lee氏分级法[9]。在取得患儿家属同意后签署激素及免疫抑制剂使用知情同意书。所有患儿给予口服泼尼松[1.5~2 mg/（kg · d）]，疗程6~8周，后减量为隔日顿服，由同一临床医师根据患儿病情调整激素用量。若新月体比例 > 25%，则根据病情给予甲泼尼龙冲击治疗[15~30 mg/（kg · d），连用3 d]，可酌情给予1~3个疗程。根据治疗方案不同分为TAC组和MMF组，TAC组：口服TAC [0.05~0.15 mg/（kg · d），维持谷浓度5~10 μg/L]，间隔12 h，空腹口服，随访6个月以上；MMF组：口服MMF [20~30 mg/（kg · d）]，间隔12 h，空腹口服，最大剂量1 g/d，随访6个月以上。
所有患儿均给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）口服，同时给予百令胶囊等药物对症治疗。治疗期间若出现感染和/或免疫功能降低，首先积极抗感染治疗，必要时可停用免疫抑制剂，在感染控制的基础上，可维持原剂量激素及免疫抑制剂；若伴有严重水肿、低白蛋白血症或伴有严重高血压，根据情况积极给予对症治疗。待感染控制、免疫功能恢复及血压稳定后继续下一疗程治疗。根据病情由同一医师调整后续药物用法和用量。
1.3 观察指标及方法（1）一般资料：包括体温、呼吸、心率、血压等生命体征；血常规、肝肾功能、血脂、免疫功能等实验室检查。（2）疗效观察：水肿、尿量、尿色等症状、体征的改善情况。主要观察指标：24 h尿蛋白量、血清白蛋白等；次要观察指标：肾小球滤过率（GFR）、血尿素氮、总胆固醇等。（3）随访：于治疗1、3、6个月时分别评估临床疗效，监测并发症及不良反应。（4）疗效判定标准：完全缓解（CR）：24 h尿蛋白量 < 150 mg或尿蛋白/肌酐 < 0.2，且肾功能正常。部分缓解（PR）：24 h尿蛋白量或尿蛋白/肌酐较治疗前基线值下降≥50%，GFR异常者升至正常或较治疗前升高≥20%。无缓解：未达上述标准者。
1.4 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用ANOVA检验，重复测量数据采用重复测量资料的方差分析。非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon检验。计数资料采用卡方检验，有序分类资料采用Kruskal-Wallis检验，P < 0.05为差异有统计学意义。各时点血清白蛋白及GFR组内两两比较采用Bonferroni法，采用Bonferroni检验水准α=0.05/6=0.0083，P < 0.0083为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料2012年1月至2017年12月期间共诊断原发性IgAN 230例，占同期肾穿刺总例数的1.48%，占同期儿科住院患儿总人数的3.04‰，其中表现为大量蛋白尿者共106例。符合纳入标准的患儿共43例，TAC组15例，随访时间10.0（9.0，12.0）个月，MMF组28例，随访时间16.0（10.5，26.8）个月。两组患儿年龄范围为5~13岁，平均年龄9.0±0.3岁。在加用免疫抑制剂治疗前性别、年龄、收缩压、舒张压、高血压发生率、肉眼血尿发生率、急性肾损伤发生率、大量蛋白尿发生率、24 h尿蛋白量、尿红细胞、血清白蛋白、血肌酐、GFR、血尿素氮、总胆固醇、甘油三酯、血清胱抑素C、尿β2-微球蛋白水平差异均无统计学意义（P > 0.05）。肾脏病理评分采用牛津分类和Lee氏分级，两组差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 表 1 两组患儿一般资料的比较[n（%）或（x±s）或M（P25，P75）] |
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治疗1、3、6个月时，检测两组患儿24 h尿蛋白、血清白蛋白、GFR水平并比较两组患儿的缓解情况。结果显示，治疗1月时两组缓解情况差异无统计学意义（P=0.437）；治疗3月、6月时TAC组的缓解情况优于MMF组，差异均有统计学意义（分别P=0.017、0.046）。见表 2。
| 表 2 两组患儿疗效的比较[n（%）] |
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两组各时点缓解和无缓解患儿的肾脏病理级别组内比较结果显示差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 3。
| 表 3 各时点缓解*与无缓解患儿病理级别的比较 |
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两组的24 h尿蛋白、血清白蛋白及GFR水平组间比较结果显示：血清白蛋白在治疗1月时两组差异有统计学意义（P=0.047），余均无统计学意义（P > 0.05），见表 4~6。
| 表 4 各时点24 h尿蛋白量的组间比较 [M（P25，P75），mg/kg] |
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| 表 5 各时点血清白蛋白的比较 （x±s，g/L） |
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| 表 6 各时点GFR*的比较 [x±s，mL/（min · 1.73 m2）] |
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分别对血清白蛋白、GFR进行重复测量方差分析，均不满足球对称性（分别P < 0.001、P=0.015），采用Greenhouse-Geisser校正法，结果显示血清白蛋白的时间效应、组别效应均有统计学意义（分别F=63.033，P < 0.001；F=5.423，P=0.025）；GFR的时间效应有统计学意义（F=21.534，P < 0.001），组别效应无统计学意义（F=0.000，P=0.997）；血清白蛋白、GFR的组别效应与时间效应的交互作用均无统计学意义（分别F=0.466，P=0.588；F=0.261，P=0.811）。两两比较结果显示，两组血清白蛋白均数随治疗时间延长而增高，两组治疗1月、3月、6月时分别与基线值相比，治疗6月时与治疗1月时相比，差异均有统计学意义（P < 0.0083），余均无统计学意义（P > 0.0083），见表 5。两组治疗3月及6月时的GFR均数分别与基线值相比，差异均有统计学意义（P < 0.0083），余均无统计学意义（P > 0.0083），见表 6。
至随访结束，两组均无患儿出现肾功能不全；MMF组有1例患儿完全停药2月后复发，而TAC组无患儿复发。
2.3 不良反应TAC组：1例治疗过程中出现腹泻，1例出现上呼吸道感染，给予对症治疗后症状均缓解；1例口服TAC 1周后出现发热、咳嗽、咳痰，胸部CT提示间质性肺炎，血清l, 3-13-D-葡聚糖抗原检测（G试验）及血清半乳甘糖抗原检测（GM试验）连续多次阳性，诊断为“真菌性肺炎”，给予“氟康唑”抗真菌治疗并暂停服用TAC，症状持续无减轻，随后合并呼吸衰竭，给予鼻塞式持续气道正压通气辅助呼吸及体外膜肺氧合支持治疗，1月后症状逐渐好转并成功撤机。
MMF组：有2例治疗过程中出现上呼吸道感染，给予抗感染治疗后症状均缓解。
两组不良反应总发生率差异无统计学意义（P=0.451）。
3 讨论IgAN于1968年被首次明确诊断[10]，其病理特点为IgA在肾小球系膜区的显性或共显性沉积[11]，临床多表现为反复发作的肉眼血尿或持续性镜下血尿，可伴有不同程度的蛋白尿。研究报道，尿蛋白是IgAN最强的独立预后因素之一[12]，且尿蛋白 > 1 g/24 h为进展至ESRD的危险因素[13]，约25%~30%的患者于20~25年后可进展至ESRD[2]。
IgAN的病程因人而异，但早期有效的治疗对阻止疾病进展及改善生活质量至关重要，然而关于IgAN免疫抑制剂的治疗尚无定论，目前疗效较为确切的是环磷酰胺（CTX）[2]，但其具有远期生殖系统毒性及严重不良反应。近年来逐渐有关于其他免疫抑制剂治疗IgAN的研究报道。Liu等[14]研究发现MMF治疗IgAN相较于CTX有更好的远期疗效及更少的副作用；最近的一项Meta分析也显示MMF治疗IgAN安全有效[15]。而TAC是一种新型的CNIs，最早在心、肝、肾和胰腺移植后的免疫抑制治疗中显示良好的短期疗效[16]，后逐渐用于肾脏疾病的治疗。大量研究表明，TAC能有效治疗儿童难治性肾病综合征及膜性肾病等多种肾小球疾病[3, 17]。既往由于CNIs的肾毒性作用，较少将其应用于有肾功能损伤的肾小球疾病的治疗，但近年来研究表明，TAC的免疫抑制强度约为环孢素A的10~100倍[5]，因此降低治疗剂量，且密切监测TAC血药浓度，很大程度上可以减少TAC的毒副反应发生。基于上述背景，TAC已被广泛应用于部分肾小球疾病，研究发现TAC能有效治疗难治性肾病综合征、难治性IgAN等[18-21]，但这类研究大多为单臂试验，或使用TAC前曾接受过其他免疫抑制剂的治疗。而目前关于TAC治疗儿童原发性IgAN的临床对照研究或随机对照试验尚少，因此我们通过回顾性分析TAC及MMF治疗儿童IgAN的疗效与安全性，旨在进一步认识其临床地位。
新月体性IgAN临床上常在短期内出现肾功能损伤，往往对各种免疫抑制剂的治疗反应较差，约一半的新月体性IgAN患者在诊断后3年内会进展至ESRD[22]，故本研究将新月体性IgAN排除在外。本研究发现，TAC及MMF均能有效治疗儿童原发性IgAN，但TAC组的近期缓解情况优于MMF组；两个治疗组在治疗期间均有显著减少尿蛋白的作用，尤其是TAC组，但两种治疗方案总体差异无统计学意义。对GFR的影响方面，各观察时点GFR值均高于基线值，随访期间无患儿出现GFR异常降低，表明两种治疗方案对肾功能均无明显影响，在治疗期间可保持肾功能稳定。对各时点缓解和无缓解患儿的肾脏病理进行比较，结果发现差异无统计学意义，即本研究未能证实药物的疗效与肾脏病理损伤程度之间存在直接联系，导致此种结果的原因可能是我们在纳入研究对象时排除了新月体性IgAN，且本研究样本量较小，随访时间尚短，未能得出药物的远期疗效与肾脏病理损伤程度的关系。随访期间MMF组有1例停药后复发，TAC组尚无患儿复发，但由于TAC组平均随访时间明显短于MMF组，还需进一步延长随访时间以观察TAC的远期疗效。另外，本研究中观察到的不良反应主要是呼吸道感染、消化道不适及真菌感染，两组不良反应总发生率差异并无统计学意义。但需注意的是，TAC组用药过程中有真菌感染现象，且临床表现重，治疗过程中需警惕。文献报道TAC常见的毒副反应还有高血糖症及神经毒性[23]，但本研究未发现相关案例，考虑与样本量小且随访时间尚短有关。
TAC联合GC治疗儿童原发性IgAN有良好的降低尿蛋白的作用，较MMF相比有更好的近期疗效，且在严密监测血药浓度过程中毒副作用相对较少。但本研究为回顾性观察研究，且样本例数较少、观察时间较短，对其正确评价仍需大样本、多中心、长时间的随机对照试验。
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