2019, Vol. 21
睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep, ESES）是由睡眠诱发的、非快速眼动睡眠期持续或接近持续的1.5~2.5 Hz的棘慢波发放。通常用慢波睡眠期棘慢波指数（spike-wave index, SWI）表示其放电数量，SWI≥85%（SWI = 棘慢波持续时间/慢波睡眠期持续时间×100%）是诊断ESES较为公认的标准[1]。长期大量的癫痫样放电可导致认知功能障碍[2]，患儿的认知损伤可表现为智力倒退、言语听觉失认、失语、行为改变、记忆力减退、注意缺陷多动障碍、攻击性等[3]，其治疗目标不仅在于控制癫痫发作，还应及时有效地抑制ESES现象。近年来糖皮质激素在ESES治疗中的作用逐渐得到认同及重视，特别是对抗癫痫药物治疗失败时，激素在控制临床发作、改善脑电图SWI及行为、智力等方面均有明显疗效[3-4]。本研究通过回顾性分析ESES患儿的临床特点，扩展对ESES的认识，并探讨甲泼尼龙冲击治疗对ESES患儿临床发作、脑电图放电的疗效及对智力、行为的影响。
1 资料与方法 1.1 研究对象研究对象为2015年6月至2018年8月我院诊断为ESES的患儿78例（年龄2岁5个月至12岁6个月），均符合ESES的诊断标准[1]。收集患儿临床资料，包括性别、年龄、癫痫发病年龄、首次出现ESES年龄、ESES持续时间、头部影像学表现、抗癫痫药物使用情况等，并按照国际抗癫痫联盟（ILAE）2017年癫痫指南的诊断标准进行综合征分类[5]。本研究通过了我院伦理委员会审核，甲泼尼龙冲击治疗前患儿家长均签署糖皮质激素使用知情同意书。
1.2 神经电生理检查及认知损伤评估视频脑电图采集采用日本光电VEEG检测系统，以国际10-20放置系统安放19个记录电极、2个参考电极以及地线抗干扰，连续监测18 h，至少包括一个完整的睡眠周期。
采用中国-韦氏儿童智力量表（C-WISC）或中国-韦氏幼儿智力量表（C-WYCSI）进行智力测评[6]。由经统一培训并取得测试资格的医生对研究对象进行智力测试。经量表测试后获得言语量表分、操作量表分及总量表分，再经计算机计算获得言语智商、操作智商和总智商。
采用Conners父母问卷行为量表[7]进行行为测评。在经统一培训并取得测试资格的医师陪同下，由父亲或母亲独立完成问卷的填写，其内容包括品行问题、学习问题、心身障碍、冲动-多动、焦虑及多动指数6个因子，由计算机系统评分，各因子分 > 1.5（或偏离2个标准差）提示异常。
1.3 甲泼尼龙冲击治疗的纳入和排除标准纳入标准：（1）甲泼尼龙冲击治疗前3个月内视频脑电图具有ESES特征（SWI≥85%）；
（2）2种及2种以上抗癫痫药物治疗后未能控制癫痫发作[8]。
排除标准：（1）可能伴有ESES的WEST综合征；（2）此前接受过激素治疗或合并糖皮质激素使用禁忌证。
1.4 甲泼尼龙冲击治疗方法注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（比利时辉瑞，规格：500 mg/支），剂量为15~20 mg/(kg · d)，每疗程用3 d，停3 d，期间予口服泼尼松（浙江仙居，规格：5 mg/片）1~2 mg/(kg · d)，连续3个疗程，出院后予泼尼松1~2 mg/(kg · d)序贯口服，2周后逐渐减量，总疗程4~6个月。
1.5 疗效评估标准以治疗前3个月内的癫痫发作频率及脑电图SWI为基线，对临床疗效分为“完全控制”“发作减少”“无效”3个级别。完全控制：经过治疗达到无发作；发作减少：治疗后发作减少50%及以上；无效：发作减少 < 50%或增加；总有效：完全控制+发作减少。脑电图结果对治疗的反应分为“显效”“有效”“无效”3个级别。显效：SWI减少≥50%；有效：25%≤ SWI减少 < 50%；无效：SWI减少 < 25%或增加；总有效：显效+有效[9]。
1.6 随访甲泼尼龙冲击治疗前患儿均进行视频脑电图检查以及智力、行为测评，治疗后3个月复查视频脑电图及评估发作情况，4~6个月再次进行智力、行为测评。另选择年龄、性别匹配的门诊健康体检儿童56例进行智力、行为测评，作为正常对照。1年后患儿再次复查视频脑电图及评估发作情况以监测复发率。
1.7 统计学分析采用SPSS 23.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后的比较采用自身配对t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，两独立样本的比较采用Mann-Whitney U检验，两配对样本的比较采用Wilcoxon符号秩检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 临床资料78例ESES患儿中，男48例，女30例。男性患儿的癫痫发病年龄以及首次出现ESES年龄分别为6.9±2.5岁、7.8±2.5岁；女性患儿的癫痫发病年龄以及首次出现ESES年龄分别为6.4±2.4岁、7.2±2.5岁。男女儿童癫痫发病年龄和首次出现ESES年龄的差异均无统计学意义（分别t = 0.75、0.967，P = 0.455、0.336）。78例ESES患儿癫痫综合征类型分布等基本资料见表 1。
| 表 1 78例患儿的基本资料 |
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根据影像学特点将患儿分类，49例头颅MRI正常，为特发性ESES；29例头颅MRI异常，为结构性ESES。结构性ESES患儿中，病毒性脑炎后遗症改变10例，脑外伤后表现6例，围生期脑损伤10例，不明原因3例，主要表现为脑室周围白质、丘脑及顶枕叶软化灶、脑积水、脑发育不良及白质脱髓鞘等。结构性ESES患儿的癫痫发病年龄以及首次出现ESES年龄分别5.8±2.5岁、6.9±2.6岁；特发性ESES患儿的癫痫发病年龄、首次出现ESES年龄分别为7.3±2.0岁、8.0±2.2岁。两组之间ESES的发病年龄差异无统计学意义（t = 1.904，P = 0.061），而结构性ESES患儿的癫痫发病年龄早于特发性患儿（t = 2.818，P = 0.006）。
2.2 抗癫痫药物治疗78例患儿均使用抗癫痫药物治疗，其中应用1种抗癫痫药物者9例，2种40例，3种21例，4种8例。应用丙戊酸钠47例，左乙拉西坦56例，托吡酯36例，拉莫三嗪10例，氯硝西泮18例，苯巴比妥5例，奥卡西平10例，卡马西平2例，其中10例应用奥卡西平、2例应用卡马西平患儿在诊断ESES后均进行了停药或换药处理。
78例患儿中，仅单纯口服以上抗癫痫药物治疗者22例，其中治疗有效17例，甲泼尼龙过敏1例，免疫功能低下1例，家长拒绝激素治疗者3例，其余56例均予甲泼尼龙冲击治疗。
2.3 甲泼尼龙冲击治疗对临床发作的疗效56例患儿甲泼尼龙冲击治疗3个月后，23例患儿癫痫发作完全控制，18例发作减少，15例无效，总有效率为73%。甲泼尼龙冲击治疗对不同癫痫综合征类型患儿临床发作的疗效见表 2。
| 表 2 甲泼尼龙冲击治疗对不同癫痫综合征患儿临床发作的疗效 （例） |
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56例患儿经甲泼尼龙冲击治疗3个月后，脑电图显示SWI减少≥50%者（显效）27例，SWI减少25%~ < 50%者12例（有效），SWI减少 < 25%或增加（无效）17例，总有效率为70%。甲泼尼龙冲击治疗对不同癫痫综合征类型患儿脑电图SWI的改善情况见表 3。
| 表 3 甲泼尼龙冲击治疗对不同癫痫综合征脑电图SWI的改善情况 （例） |
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56例患儿中，42例在治疗前已有认知功能的损伤，18例患儿表现为智力减退；8例患儿出现语言障碍，表现为言语减少、语速减缓等；学习困难者16例，表现为记忆力下降、反应迟钝及学习成绩下降；4例患儿发育落后等。ESES患儿治疗前与正常对照组智力的比较结果见表 4，显示患儿言语智商、操作智商及总智商均显著低于正常儿童。而甲泼尼龙冲击治疗后患儿的言语智商、操作智商及总智商均明显升高，见表 5。
| 表 4 ESES患儿与正常儿童智商的比较（x±s） |
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| 表 5 甲泼尼龙冲击治疗对ESES患儿智商的影响（x±s） |
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甲泼尼龙冲击治疗前19例患儿出现注意力不集中和多动，13例出现性格改变，表现为性格暴躁、冲动、有攻击性，7例出现焦虑及抑郁表现等，其与正常对照组行为的比较见表 6，其中学习问题、冲动-多动、多动指数3个因子评分均显著高于正常儿童。治疗后患儿的学习问题、冲动-多动、多动指数3个因子评分均明显降低，见表 7。
| 表 6 ESES患儿与正常儿童行为的比较 [M（P25，P75），分] |
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| 表 7 甲泼尼龙冲击治疗对ESES患儿行为的影响[M（P25，P75），分] |
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甲泼尼龙治疗期间监测血糖、血压及电解质的变化。出现体重增加、库欣面容56例（100%），烦躁、精神兴奋6例（11%），间歇性头痛8例（14%），感染7例（12%），电解质紊乱3例（5%）。经对症处理及激素减停后这些不良反应均消失。
2.8 复发率的监测随访时间为3个月至2年8个月，超过1年者38例。38例ESES患儿中，11例（29%）复发，其中7例癫痫发作次数增多，且脑电图复现ESES，4例仅脑电图复现ESES。11例复发患儿中，BECT变异型5例，LGS 3例，CSWS 2例，枕叶癫痫1例。2例BECT变异型及1例LGS患儿复发后再次入院行甲泼尼龙冲击治疗，患儿发作均控制，但1例BECT变异型患儿脑电图无改善。
3 讨论ESES是一种在睡眠中非快速眼动期出现的持续癫痫样放电现象，它以多种形式的癫痫发作、不同程度的神经心理损伤及特征性的脑电图表现为特征，其对儿童神经心理的损伤超过了癫痫本身的影响，在癫痫发作和脑电图异常消失后，50%以上的患儿其神经心理学损伤无法完全恢复[10]。目前认为ESES的治疗中，丙戊酸、托吡酯对控制发作有效，但对脑电图改善不明显；左乙拉西坦、氯巴占、苯二氮卓类、乙琥胺对发作控制及改善SWI、认知有效[3,11-12]；舒噻嗪作为对一种或多种抗癫痫药物治疗无效的ESES患儿的辅助添加治疗，对控制癫痫发作、改善脑电图放电及提高智商等均有明显疗效[13]，而奥卡西平、卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠可导致ESES的发生，应当避免使用[14-15]；类固醇治疗可有效降低脑电图的SWI，在改善认知方面最显著[16]；且当抗癫痫药物治疗失败时，早期及时应用糖皮质激素是合理有效的，并可改善患儿的认知和行为问题[3]。激素治疗癫痫的作用机制可能为：反馈抑制肾上腺皮质激素释放激素；促进脑成熟；直接作用于中枢神经系统受体；具有抗炎、免疫调节与免疫抑制作用及酶修复等功能[17]。由于我国没有舒噻嗪、乙琥胺、氯巴占等药物，因此在我国这些药物尚没有作为一线治疗ESES的方案。
本研究系统性回顾分析了78例ESES患儿的临床资料，显示ESES多在学龄期前后出现，首次出现ESES的平均年龄为7.6±2.5岁。男女性别分组在癫痫发病年龄、首次出现ESES年龄上虽有差异，但并无统计学意义；78例ESES患儿中男女性别比为1.60 : 1，提示男童ESES患病率可能高于女童。7例（9%）患儿癫痫家族史阳性，可能与基因异常有关。研究表明GRIN2A突变是ESES相关综合征的致病基因[18-19]，SCN2A、KCNQ2、KCNB1、KCNA2也与ESES谱系癫痫有关[19]，说明ESES存在复杂的遗传学机制。病因分组中特发性ESES 49例，结构性ESES 29例，其中结构性患儿的癫痫发病年龄早于特发性患儿，但ESES的发病时间两者差异却无统计学意义。Arhan等[3]研究认为ESES的远期预后主要取决于病因，特发性癫痫患儿的认知损伤可以被改善，而在结构性患儿的治疗中，多数药物治疗无反应，且1/3的患儿认识损伤无改善。本组病例中，ESES的疾病谱由多种癫痫综合征所组成，其中BECT变异型占比最高（56例，72%），其次为CSWS（11例，14%），LKS少见（1例）。伴ESES的不同类型癫痫综合征患儿之间远期预后的差异有待扩大样本量进一步研究。
目前关于激素治疗ESES尚无统一公认的方法，促肾上腺皮质激素及甲泼尼龙静脉应用，序贯口服泼尼松，或直接口服泼尼松等方法均有采用，特别是静脉注射甲泼尼龙冲击治疗，被认为是最有效的、首选的治疗方法[20]。本研究56例ESES患儿接受甲泼尼龙治疗前均已正规使用多种抗癫痫药物治疗，但均未能有效控制临床发作，经甲泼尼龙冲击治疗后56例患儿临床发作控制的总有效率为73%，脑电图SWI改善的总有效率为70%，说明甲泼尼龙冲击治疗在控制癫痫发作及改善脑电图放电方面均有明显疗效。本研究发现，ESES患儿的言语智商、操作智商及总智商均低于正常儿童，且学习问题、冲动-多动、多动指数3个因子的评分均高于正常儿童。甲泼尼龙冲击治疗后患儿的言语智商、操作智商及总智商较治疗前均明显提高，学习问题、冲动-多动、多动指数3个因子的评分较治疗前明显降低，与国内外研究结果相类似[21-22]。另外，激素治疗所带来的不良反应及高复发率问题亦应关注。本研究中所出现的不良反应经对症治疗及激素减停后均消失，而复发的病例经甲泼尼龙再次冲击治疗仍部分有效，建议必要时可再次予甲泼尼龙冲击治疗。
本研究为自身前后开放对照性研究，随访时间较长，覆盖临床、电生理及智力、行为等多方面，对各参数进行了完整的量表评估及统计分析，得出了以下结论：在对ESES患儿抗癫痫药物治疗失败时，甲泼尼龙冲击治疗对控制临床发作及脑电图放电均有明显疗效，并可改善患儿的智力及行为发育。但本研究为单中心研究，病例数有限，未按照随机对照试验的原则设立对照组，且没有探索甲泼尼龙冲击治疗的疗效与病因、ESES持续时间等因素的关系。既往研究表明，癫痫发病年龄偏小、病程中出现新的发作类型及发作频率增加、对抗癫痫药物无反应、结构性癫痫及ESES持续时间长等可能提示ESES预后不良[3]，因此甲泼尼龙冲击治疗对ESES患儿远期预后的影响仍需大样本、多中心的随机对照研究。
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