1 病例介绍

患儿，男，6个月26 d，因阵发性哭闹伴运动倒退2月余于2017年12月11日入院。4.5月龄时无诱因出现阵发性哭闹，初可安抚，按“肠痉挛”处理后好转2~3 d，继之哭闹增多，精神差，肢体运动减少。6月龄时，患儿整天哭闹，伴姿势异常，表现为头后仰、双手后伸，似角弓反张样，不易安抚，并出现眼神呆滞，不喜笑，竖头不稳，不能翻身，四肢活动少。当地完善头颅MRI（淄博市中西医结合医院，2017年11月8日）示双侧豆状核、丘脑、中脑、小脑半球、皮层下白质对称性长T1长T2信号，T2 Flair高信号（图 1A）。2017年11月13日于我科门诊就诊，考虑Leigh综合征及生物素-硫胺素反应性基底节病（biotin-thiamine responsive basal ganglia disease, BTBGD），嘱口服硫胺素10 mg/(kg·d)、生物素1 mg/(kg·d)及“鸡尾酒疗法”（辅酶Q10、左卡尼汀、多种维生素等），建议完善基因检测。服药后患儿精神好转，为进一步诊治收入我科。

患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生时无窒息史，出生体重3.85 kg，新生儿期无病理性黄疸。早期发育基本正常：3月龄抬头，4月龄翻身。既往体健，已接种卡介苗、乙肝疫苗、百日咳疫苗、脊髓灰质炎疫苗。父母体健，非近亲婚配，家族中无遗传疾病史。

入院查体：体重10.2 kg（+1.4 SD），身高76 cm（+2.5 SD），生命体征平稳，易激惹，皮肤毛发无异常，心肺腹无异常。头围44 cm，颅神经无异常，四肢肌力V级，肌张力阵发性增高，腱反射对称引出，踝阵挛阴性，病理征（-），脑膜刺激征（-）。

辅助检查：血乳酸、血氨、肝肾功能、心肌酶正常。脑脊液常规和生化正常。血遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析及尿有机酸分析未见异常。腹部彩超示肝、脾轻度肿大，肠胀气。视频脑电图示双侧枕、颞区不对称，左侧θ活动、尖形慢波发放。Gesell发育量表示适应性、大运动、精细运动、个人社交评价为轻度落后，语言为边缘状态。

2 诊断思维

6个月26 d男性患儿，以阵发性哭闹伴运动倒退就诊，起病前无明显诱发因素，表现为易激惹、精神反应差、运动倒退及角弓反张样锥体外系受累等亚急性脑病症状。发病初期头颅MRI示双侧豆状核、中脑、小脑对称性异常信号灶。结合患儿的临床表现及影像学特点初步怀疑Leigh综合征及BTBGD，即予生物素、硫胺素及“鸡尾酒疗法”治疗。药物治疗20多天后，患儿精神状态好转。Leigh综合征除了典型的影像学改变外，常伴有血、脑脊液乳酸及丙酮酸水平的升高，而本例患儿血乳酸、血遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析、尿有机酸分析、脑脊液常规和生化等均未发现异常。故考虑患儿为BTBGD可能性大，但Leigh综合征发作间期血液及脑脊液生化检查可正常，故不能完全排除Leigh综合征。因此建议进一步行全外显子组测序协助诊断，若全外显子组测序阴性，可完善线粒体核基因检测排除线粒体脑病。由于SLC19A3基因调控序列突变也可致病，故仍无法明确致病突变时可考虑全基因组测序寻找病因。

BTBGD对生物素、硫胺素治疗反应好，及时治疗后颅内病变可减轻甚至消失，而Leigh综合征对生物素、硫胺素治疗无反应。需经生物素、硫胺素治疗后定期复查头颅MRI观察颅内病变情况也有助诊断。

3 进一步检查

签署知情同意后，抽取患儿及其家长外周静脉血各2 mL，提取基因组DNA，采用高通量测序仪（Illumina Nextseq500）进行全外显子组测序，并进一步行Sanger测序验证。结果显示患儿SLC19A3基因存在复合杂合变异，分别为c.950G > A（p.G317E）和c.962C > T（p.A321V），前者遗传自父亲，后者遗传自母亲（图 2）。外显子组整合（Exome Aggregation Consortium, ExAC）数据库、千人基因组及dbSNP数据库均未见报道。应用SIFT、PolyPhen-2、Mutation Taster对这两个位点变异进行致病性预测，均为有害突变。

入院5 d后（硫胺素、生物素治疗1月后），复查头颅MRI（7月龄）示病变显著改善，双侧壳核、小脑半球T2WI信号略增高（图 1B），双侧额部少量硬膜下积液。

4 诊断及确诊依据

诊断：生物素-硫胺素反应性基底节病（BTBGD）。依据：（1）亚急性起病，起病初期表现为易激惹、精神反应差、运动倒退及角弓反张样锥体外系受累症状；（2）起病初期头颅MRI（6月龄）有特异性表现：双侧豆状核、中脑、小脑半球、皮层下白质对称性异常信号灶，尤其是双侧丘脑内侧对称性病变；（3）对硫胺素、生物素治疗反应好；（4）SLC19A3基因存在2个复合杂合突变。

5 临床经过

入院后继续予口服大剂量硫胺素30 mg/(kg·d)、生物素1 mg/(kg·d)及“鸡尾酒疗法”治疗，复查头颅MRI提示病变明显改善（图 1B）。入院9 d后，患儿精神明显好转，哭闹渐减少，眼神较前灵活，笑容、四肢活动增多，竖头稳，翻身可，异常姿势消失，予出院。

2018年6月（1岁12 d）复查头颅MRI未见新病变，双侧壳核、小脑半球病变较7月龄时无明显变化（图 1C）。头围46 cm，无异常姿势，可独坐，尚不稳，能独站，尚不能独走，有“baba”的发音。嘱其继续口服硫胺素和生物素治疗，并进行康复训练。2018年10月（1岁5月）行电话随访，患儿行康复训练后进步明显：精神反应可，独坐稳，会匍匐爬行，扶着栏杆能快速行走，有“baba”、“mama”的发音，但主动发音少。嘱其继续目前治疗并定期复查头颅MRI观察颅内病变情况。

6 讨论

BTBGD也称为硫胺素代谢障碍综合征2（thiamine metabolism dysfunction syndrome-2, THMD2），是一种少见的常染色体隐性遗传的神经代谢障碍性疾病，由Ozand等人于1998年首次报道^[1]。BTBGD发病率不详，Ferreira等人^[2]曾根据美国人群全基因组测序数据推算BTBGD的发病率为1/215 000，按此发病率估算我国约有6 500名患者。迄今为止，国内仅1例BTBGD女婴的报道^[3]，生后35 d起病，以易激惹、阵发性哭闹为首发症状。至2018年12月，国外共报道151例BTBGD患者^{[1-2, 4-41]}（男性79例，女性72例），发病年龄为18日龄~15岁，平均发病年龄为7岁。BTBGD可发生在各个种族，以沙特阿拉伯人居多，占已报道病例的54%（82/152）。既往文献指出，BTBGD患者父母近亲婚配的发生率高达50%^[7]。

2005年，Zeng等^[42]首次揭示SLC19A3为该病的致病基因。SLC19A3定位于2q36.3，编码硫胺素转运体2（thiamine transporter 2, THTR2）。在中东患者中，SLC19A3基因c.1264A > G（p.T422A）为最常见的致病突变。在已报道的病例中，SLC19A3的错义突变、无义突变、缺失、重复均可导致BTBGD的发生，以错义突变最为多见。本文报道的SLC19A3基因复合杂合突变是既往文献未报道的突变位点，拓展了SLC19A3基因突变谱。此外，SLC19A3调控区突变也可导致此病的发生^{[16, 37]}，故在临床上高度怀疑BTBGD而全外显子组测序或包含SLC19A3基因的靶向测序未发现可疑致病突变时，应考虑SLC19A3全基因组测序进行确诊。

硫胺素是生物体内多种生化反应的重要辅助因子，主要参与能量代谢及核酸、脂质、抗氧化物和神经递质的合成。硫胺素由THTR1（由SLC19A2基因编码）或THTR2转运进入胞质^[43]，并通过硫胺素焦磷酸激酶1（thiamine pyrophosphokinase 1, TPK1）转化为有活性的硫氨素焦磷酸（thiamine pyrophosphate, TPP）。TPP是细胞质中转酮醇酶的辅助因子，参与磷酸戊糖途径。此外，TPP由线粒体硫胺素焦磷酸载体（由SLC25A19基因编码）转运至线粒体，在线粒体中TPP作为以下3种酶复合物的辅助因子，在能量代谢等生物反应中发挥重要作用^[44]：（1）丙酮酸脱氢酶，参与三羧酸循环；（2）α-酮戊二酸脱氢酶，参与三羧酸循环；（3）支链α-酮酸脱氢酶，参与3种支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的分解代谢。因此，SLC19A2、SLC19A3和SLC25A19基因突变，可导致相应的硫胺素转运载体功能异常，都会引起体内硫胺素代谢障碍（图 3）。

根据临床表现及发病年龄的不同，将BTBGD分为3型^[45]：（1）儿童起病的BTBGD：为最常见的表型，平均发病年龄为7岁，接近半数的病例发病年龄在3~7岁。常以亚急性脑病起病，表现为精神反应差、易激惹、构音障碍、吞咽困难，可伴有核上性面神经瘫痪及眼外肌麻痹症，如不及时治疗，病情可发展为严重的齿轮样强直、肌张力障碍、癫痫、四肢瘫痪，甚至死亡。急性期头颅MRI表现为基底节（尾状核和壳核）、小脑、皮层、皮层下白质水肿。（2）婴儿早期起病的Leigh样综合征或不典型的婴儿痉挛：①Leigh样综合征：通常在生后3个月内起病，表现为喂养困难、呕吐、急性脑病及严重的乳酸酸中毒。头颅MRI可见Rolandic区周围、双侧壳核及丘脑内侧核信号异常，MRS可见乳酸峰。此型患者大部分对生物素、硫胺素治疗不敏感，早期死亡；②不典型婴儿痉挛：此型患者常于生后1~2个月出现神经系统症状如易激惹、角弓反张，并于2~11个月出现不典型婴儿痉挛表现，脑电图常为多灶性棘波，但无高度失律，此型预后差。（3）成年起病的Wernicke's样脑病：此型仅见2例日本男性报道，发病年龄在10~20岁，表现为癫痫持续状态、复视、眼球震颤、上睑下垂、眼肌麻痹及共济失调，头颅MRI示双侧丘脑内侧及导水管周围灰质异常信号。此型患者对大剂量的硫胺素治疗反应好。

BTBGD是一种可治性神经代谢性疾病，大部分患者对硫胺素、生物素治疗反应好。硫胺素的跨膜转运方式有主动转运和被动扩散两种。当浓度低于2 mmol/L时，硫胺素的跨膜运输依赖于主动转运，即需要载体进行跨膜运输。而硫胺素浓度足够高时，可通过被动扩散方式进行转运^[13]。因此，大剂量补充硫胺素可提高其被动扩散的效率，以代偿THTR2的功能缺陷。生物素对本病的治疗作用尚不明确，有文献报道给予适量生物素治疗能够缓解临床症状，其可能的机制：一方面生物素是多种线粒体能量代谢所需酶复合物（包括丙酰辅酶A、丙酮酸羧化酶和3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶）的辅助因子^[45]，大剂量的生物素可激活这些酶复合物的活性，从而在一定程度上代偿硫胺素缺乏所导致的能量代谢紊乱。另一方面，组蛋白的生物素酰化修饰可以调节SLC19A3基因的表达，已有研究表明SLC19A3基因表达依赖于生物素的水平，大剂量生物素可能会上调SLC19A3基因的表达，通过提高产物的表达来增强其保留的部分功能^{[7, 44, 46]}。总之，大剂量硫胺素是BTBGD治疗的关键，生物素可能对病情的缓解有一定的作用。推荐剂量为硫胺素10~40 mg/(kg·d)，生物素1~10 mg/(kg·d)^[45]，患者需终生用药，但在病情稳定后，硫胺素及生物素的剂量可酌情减低。

7 结语

BTBGD是一种可治性遗传性疾病，早期发现、及时给予特异性治疗，患者有望获得较好预后。目前国内发现的两例BTBGD患者发病年龄均较早，以易激惹、阵发性哭闹为首发症状，发病后病情进行性加重，予硫胺素、生物素治疗后病情明显好转。因此，临床工作中若高度怀疑患者为BTBGD时，应及早给予硫胺素、生物素治疗，同时进行相关基因检测以明确诊断。