2019, Vol. 21
支气管哮喘是一种气道慢性炎症，在儿童中患病率逐年增高[1]。吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）是控制哮喘的首选药物，使用ICS可有效控制哮喘症状、改善肺功能。全球哮喘防治创议（Global Initiative on Asthma, GINA）[2]和《中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[3]（以下简称为2016版指南）均建议使用低剂量ICS的哮喘患儿达良好控制，并且6个月至1年内无症状反复，可考虑停药，但目前文献并未给予充分证据支持这个建议[4]，需要进行更多的研究。本研究通过将达到良好控制后持续吸入低剂量ICS 12个月的哮喘患儿分为ICS停药组与继续低剂量ICS治疗组，进行18个月随访，观察哮喘急性发作情况，并动态监测两组患儿肺功能和气道炎症指标呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）浓度，以及儿童哮喘控制测试（childhood asthma control test, C-ACT）评分等指标进行分析，现将结果报告如下：
1 资料与方法 1.1 研究对象与分组选取2014年6月至2018年1月在广西自治区人民医院儿科就诊并诊断为哮喘的患儿63例为研究对象，其中男32例，女31例，按病情程度分级标准[3]，轻度哮喘患儿50例，中度哮喘患儿13例，平均年龄8.7±1.7岁。入组标准为：
（1）所有患儿按照2016版指南[3]确认诊断正确。（2）入组哮喘患儿均采用ICS治疗，选择丙酸氟替卡松气雾剂或沙美特罗替卡松粉吸入剂吸入。（3）以良好控制为标准[3]，每3个月评估ICS是否减量，最后激素的剂量减为丙酸氟替卡松125 µg或沙美特罗替卡松50 µg/100 µg，隔日1喷，并维持治疗12个月。排除标准：治疗依从性差，不能坚持随访。
根据家长意愿，将达入组标准的患儿分为治疗组和停药组。治疗组35例，继续给予丙酸氟替卡松125 µg，隔日1喷，并停用其他药物；停药组28例，停用ICS及其他药物。以两组患儿入组时间计算，每隔3个月分别进行C-ACT问卷、肺功能测定和FeNO测定，随访至18个月。
该研究经过我院医学伦理委员会批准，患儿家长了解整个研究过程并签署知情同意书。
1.2 C-ACT共有7道问题，1~4题由儿童回答，答案采用4级评分法（0~3）。后3题由家长完成，答案分6个等级（0~5分）进行评估。最后计算总分。
1.3 肺功能测定采用德国JAEGER Master Screen型肺功能仪，应用最大呼气流量-容积曲线方法测定肺通气功能，所有儿童反复测量至少3次，完成第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%）、第1秒用力呼气量占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、最大呼气中期流速占预计值百分比（MMEF%）、最大呼气50%肺活量的瞬间流速（MEF50%）分析。
1.4 FeNO测定采用无锡尚沃公司生产的SV-eNO-01纳库仑一氧化氮检测器及Sunvou-D100纳库仑呼气分析仪进行FeNO检测，根据美国胸科协会/欧洲呼吸病学会推荐的标准化测定指南进行[5]。参照美国胸科学会2011年FeNO临床应用指南[6]，FeNO界值为20 ppb。
1.5 统计学分析采用SPSS 18.0统计软件对数据进行统计学分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，非正态分布计量资料以中位数（范围）表示，两组间比较采用非参数检验，计数资料以例数或百分率（%）表示，两组间比较用四格表资料χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料入组时治疗组和停药组的年龄、病程、ICS疗程、C-ACT、FeNO、FEV1%、FEV1/FVC%、MMEF%、MEF50%、过敏性鼻炎及吸入性过敏原阳性发生情况比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
| 表 1 两组一般资料比较 |
|
在随访第3、6、9、12个月时，FeNO水平在两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）；但在随访第15、18个月时，停药组FeNO水平显著高于治疗组（P < 0.05）。见表 2。
| 表 2 不同随访时间点两组FeNO水平比较[中位数（范围）] |
|
|
在6次随访时间点，两组间C-ACT比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 3。
| 表 3 不同随访时间点两组C-ACT比较（x±s） |
|
|
在随访第3、6、9、12个月时，FEV1%、FEV1/FVC%、MMEF%、MEF50%在两组间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；但在第15、18个月时，治疗组MMEF%、MEF50%显著高于停药组（P < 0.05）。见表 4。
| 表 4 不同时间点两组肺通气功能指标比较（x±s，%） |
|
|
随访期间，治疗组有3例（9%）患儿哮喘发作，停药组有8例（29%）患儿哮喘发作，差异有统计学意义（P=0.0495）。
3 讨论ICS是治疗哮喘的一线药物，可改善患儿肺功能、减轻气道炎症和气道高反应性。既往研究表明即使对控制稳定的哮喘患者，停用ICS会使病情加重[4]，但是对达GINA和2016版指南停药标准的哮喘患儿停药后的随访研究较少。有文献显示成人哮喘较难成功停药，对于轻中度哮喘患儿达良好控制后ICS可以成功减停[7]。斯里兰卡的一项对中重度哮喘患儿的临床研究中，哮喘患儿达良好控制后ICS减量至停药阶段，停药后继续随访86~121个月，发现在73例患儿中78%的患儿在停药后仍维持哮喘控制，19%的患儿有哮喘的轻度发作但易于控制，仅有3%的患儿在停药后复发，需要重新ICS治疗[8]。这与本研究结果类似，本研究中停药组的患儿在18个月随访期间，71%的患儿哮喘未再发作，停药后仍处于良好控制状态，提示本研究中大部分哮喘患儿按照GINA和2016版指南方案可以成功停药，停药组中大部分哮喘患儿预后良好，因此建议儿科临床医师应加强对GINA和2016版指南的理解和掌握，可以让更多哮喘患儿得到规范化治疗，改善生活质量。
临床上普遍使用GINA和2016版指南推荐的升降级治疗方案，但GINA和2016版指南都未明确ICS总的疗程和降到最低剂量后是否需要长期维持。虽然也有研究证实持续吸入低剂量ICS可以减少哮喘急性加重[9]，并且停用ICS后哮喘首次复发的时间与停药前哮喘缓解时间密切相关，缓解期越长，临床急性加重风险越低[10]。但是，临床较难做到长时间持续吸入ICS，因为家长及患儿持续吸入ICS依从性不高[11]，而且有研究表明长时间ICS治疗，即使是低剂量ICS也可能会影响儿童身高增长[12-13]，结合儿童哮喘有一定自行缓解率[14]，因此哮喘患儿达到并维持一定时期的良好控制后ICS逐步减量乃至停药是必要的[7]。Rank等[4]研究指出，达良好控制的哮喘患者停用低剂量ICS后哮喘加重风险比持续吸入ICS的患者要高，但令人遗憾的是该研究纳入的患者停药前临床缓解期较短，本研究为12个月，更符合GINA及指南推荐的建议。在本研究中，结果显示达良好控制哮喘患儿持续吸入ICS治疗，其哮喘急性发作率低于停药组，停药组从随访第15个月后肺功能参数低于治疗组, 主要表现为小气道功能障碍，提示长期、规范ICS治疗，可以维持肺功能的稳定，降低哮喘急性加重的风险。但由于停药后仅有少部分患儿出现哮喘急性加重，发作多于呼吸道感染有关，使用β受体激动剂等治疗后症状较易控制，未发生急诊就医及住院等哮喘相关事件，并不能认为目前停药方案临床疗效不佳，并且考虑本研究样本量较小，需要继续增加样本量，延长随访时间，进一步探讨目前停药方案是否能带来长期益处。
哮喘本质是气道慢性炎症，气道高反应是重要的生理病理特征之一。已有文献报道[15]，经过系统的规范化治疗，病情缓解之后的部分哮喘患者支气管激发试验仍为阳性，提示仍存在气道高反应性，间接反映哮喘患儿缓解期气道炎症仍持续存在，为停药后病情复发的基础。因此有学者提出单纯依据临床指标和肺功能调整治疗方案有可能停药时间过早导致哮喘复发，对气道反应性阴性和极低水平的患者方可以停药观察[16]。但由于支气管激发试验具有一定风险，目前国内有些医院无法开展这个项目。FeNO是气道慢性炎症标志物，能客观评价气道炎症，有研究也显示哮喘患儿FeNO与气道高反应有显著相关性[17]，近期有学者提出采用无创炎症指标FeNO监测指导和评估ICS对儿童哮喘的疗效[18-19]。本研究显示，从第15个月随访点开始，停药组FeNO水平高于治疗组，提示部分患儿仍存在气道炎症，这可能是在某些激发因素下哮喘再次发作的基础。本研究也发现，两组哮喘患儿达良好控制后，仍有部分哮喘患儿FeNO > 20 ppb，这现象与控制水平不符。考虑FeNO水平与过敏状态密切相关[3]，也不排除这部分患儿FeNO高水平与过敏性鼻炎及存在吸入性过敏原致敏有关。有研究也证实[20]在一些过敏性哮喘患儿中存在较高水平FeNO，即使增加ICS剂量及优化吸入技术，也不能减低增高的FeNO。因此，目前2016版指南及学者推荐需动态监测哮喘患儿治疗过程中的FeNO，才有助于对哮喘患儿及时进行治疗的调整和更准确的病情评估[3, 21]。
总之，本研究中，大部分哮喘患儿可以成功的减停ICS，持续吸入低剂量ICS可维持哮喘患儿肺功能稳定，减少哮喘急性发作。但由于本研究样本量较小，本课题组将继续增加样本量并延长随访时间，为探索ICS治疗的总疗程及停药时机提供帮助。
| [1] |
全国儿科哮喘协作组. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(10): 729-736. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2013.10.003 (  0) |
| [2] |
Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention[DB/OL]. (2018-03-06). https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-V1.3-002.pdf.
( 0) |
| [3] |
中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(3): 167-181. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.03.003 ( 0) |
| [4] |
Rank MA, Hagan JB, Park MA, et al. The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Allergy Clin Immunol, 2013, 131(3): 724-729. DOI:10.1016/j.jaci.2012.11.038 ( 0) |
| [5] |
American Thoracic Society; European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171(8): 912-930. DOI:10.1164/rccm.200406-710ST ( 0) |
| [6] |
Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, et al. An official ATS clinical practice guideline:interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(5): 602-615. DOI:10.1164/rccm.9120-11ST ( 0) |
| [7] |
Rogers L, Reibman J. Stepping down asthma treatment:how and when[J]. Curr Opin Pulm Med, 2012, 18(1): 70-75. DOI:10.1097/MCP.0b013e32834db017 ( 0) |
| [8] |
van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, et al. Remission of childhood asthma after long-term treatment with an inhaled corticosteroid (budesonide):can it be achieved? Dutch CNSLD Study Group[J]. Eur Respir J, 1994, 7(1): 63-68. DOI:10.1183/09031936.94.07010063 ( 0) |
| [9] |
Zheng S, Yu Q, Zeng X, et al. The influence of inhaled corticosteroid discontinuation in children with well-controlled asthma[J]. Medicine, 2017, 96(35): e7848. DOI:10.1097/MD.0000000000007848 ( 0) |
| [10] |
Rank MA, Johnson R, Branda M, et al. Long-term outcomes after stepping down asthma controller medications[J]. Chest, 2015, 148(3): 630-639. DOI:10.1378/chest.15-0301 ( 0) |
| [11] |
谭力, 张泉, 吴澄清, 等. 儿童哮喘控制水平的影响因素和评估指标分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2016, 18(9): 812-816. ( 0) |
| [12] |
李颖, 张光莉, 张慧, 等.吸入性糖皮质激素对哮喘儿童身高影响的meta分析[J]. 2015, 44(30): 4234-4238.
( 0) |
| [13] |
Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, et al. Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children with mild persistent asthma (TREXA):a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2011, 377(9766): 650-657. DOI:10.1016/S0140-6736(10)62145-9 ( 0) |
| [14] |
Burgess JA, Matheson MC, Gurrin LC, et al. Factors influencing asthma remission:a longitudinal study from childhood to middle age[J]. Thorax, 2011, 66(6): 508-513. DOI:10.1136/thx.2010.146845 ( 0) |
| [15] |
林嘉镖, 王桂兰, 黄东明, 等. 缓解期支气管哮喘行气道反应性测定临床价值研究[J]. 中国医药科学, 2018, 8(3): 199-201. DOI:10.3969/j.issn.2095-0616.2018.03.061 ( 0) |
| [16] |
刘春涛, 王雅敏, 王刚, 等. 气道反应性监测对支气管哮喘联合治疗方案调整的指导[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(7): 498-503. DOI:10.3760/j.issn:1001-0939.2007.07.007 ( 0) |
| [17] |
刘思, 冯雍, 尚云晓. 呼出气一氧化氮水平预测哮喘患儿气道高反应性临床价值研究[J]. 国际儿科学杂志, 2015, 42(6): 685-688. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2015.06.023 ( 0) |
| [18] |
Petsky HL, Kew KM, Chang AB. Exhaled nitric oxide levels to guide treatment for children with asthma[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 11: CD011439. ( 0) |
| [19] |
谢庆玲, 张迪雯, 王美春, 等. 哮喘儿童呼出气一氧化氮检测的临床应用[J]. 中国临床新医学, 2016, 9(9): 784-787. DOI:10.3969/j.issn.1674-3806.2016.09.08 ( 0) |
| [20] |
Pijnenburg MW, Bakker EM, Lever S, et al. High fractional concentration of nitric oxide in exhaled air despite steroid treatment in asthmatic children[J]. Clin Exp Allergy, 2005, 35(7): 920-925. DOI:10.1111/cea.2005.35.issue-7 ( 0) |
| [21] |
张惠琴, 张静静, 刘雨东, 等. 肺功能检查及呼出气一氧化氮在儿童支气管哮喘规范化管理中的应用[J]. 中国当代儿科杂志, 2017, 19(3): 419-424. ( 0) |