支气管哮喘（bronchial asthma, BA），简称哮喘，是儿童时期最常见的慢性呼吸道疾病，发病率逐年增高^[1]。最新《全球哮喘防治创议》（Global Initiative for Asthma, GINA）强调指出^[2]，哮喘是以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，慢性炎症和异质性的持续存在，会导致哮喘的急性发作，严重时可能会致命。因此，对哮喘的病情评估至关重要，目前针对儿童哮喘缓解期的病情评估主要依据2016年中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中的哮喘控制水平分级判断标准^[3]及GINA指南^[2]推荐的c-ACT评分，二者存在主观性、刻意性。基于哮喘的本质是慢性气道炎症，因此寻求客观的炎症指标评估病情较为重要。目前临床上评估气道炎症主要包括诱导痰嗜酸性粒细胞计数，支气管镜内膜活检、支气管肺泡灌洗、呼出气冷凝物和呼出气一氧化氮（FeNO）。FeNO测定早在十几年前就被提出，临床上多单独检测FeNO用于评估哮喘的控制情况，但鼻腔和鼻窦存在炎症时，也会影响气道NO的产生，因此需要鉴别上气道炎症是否影响FeNO及鼻呼出气一氧化氮（FnNO）水平，是否与哮喘控制水平相关。最近几年的GINA指南指出，仅FeNO一项测定不足以帮助哮喘诊疗。2017年《肺部疾病呼气标志物技术标准》^[4]推荐气道NO呼气联合检测（FeNO+FnNO），用于鼻炎、哮喘及鼻炎合并哮喘的诊治。国内外均有文献报道FeNO对哮喘的病情评估具有临床价值^[5-6]，但是将FeNO与FnNO联合用于哮喘的评估鲜有报道，因此，本课题观察FeNO与FnNO联合检测与哮喘控制水平的关系，探讨有无临床价值。

选取2018年1~6月于安徽省立医院就诊并诊断为哮喘的患儿为研究对象。入选标准：按照GINA标准^[2]诊断为哮喘并已接受标准方案治疗3个月以上的慢性持续期患儿，同时按照2010年《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南》^[7]中的诊断标准分为合并鼻炎组和未合并鼻炎组，若合并过敏性鼻炎，需同时按过敏性鼻炎标准方案治疗。排除标准：（1）患儿及家长有器质性精神疾病；（2）合并器质性病变，如支气管肺发育不良、脊柱畸形、原发性纤毛运动障碍、慢性鼻-鼻窦炎、弥漫性泛细支气管炎等；（3）不宜做FeNO及FnNO测定的患儿（如肺大疱、气胸、鼻窦口不通等）。根据C-ACT评分设立控制组、部分控制组和未控制组，每组按纳入、排除标准各入选40例患儿，共计120例哮喘患儿纳入本研究，其中男74例，女46例，年龄4~11岁。另选取40例健康体检儿童为对照组，其中男24例，女16例，年龄4~11岁；排除近2周有发热、呼吸道感染、喘息病史，以及有易过敏体质、过敏性疾病家族史及合并过敏性鼻炎发作期的儿童。

C-ACT是GINA指南推荐的评估哮喘儿童近4周哮喘控制情况的问卷量表。该测试问卷包括7个问题，满分27分，1~4题由患儿单独完成，如果患儿需要帮助，家长可以帮助患儿阅读或理解问题，但要让患儿自己选择答案；5~7题由家长完成，但注意不要受患儿答案影响。最后由医生将各项得分累加算出总分并进行分析，得分 > 23分为控制组，20~23分为部分控制组，≤19分为未控制组。

测定仪采用无锡尚沃生物有限公司生产的纳库仑一氧化氮分析仪，产品型号为SU-02E，采用FeNO+FnNO连测。所有受试者参加检测前1 h无吸烟或被动吸烟、未饮食、未做剧烈运动、未参加肺功能检查。检测前3 h未进食韭菜、葱蒜、芥蓝、甜菜根、卷心菜、芹菜、莴笋、萝卜等蔬菜及烟熏制的鱼、肉类食品（富含氮或精氨酸的食物）。按照测试指南^[4]的要求进行FeNO及FnNO测定：（1）FeNO测定：测试对象利用过滤器吸入无NO的气体达肺总量，然后呼出肺内气体，呼气时维持呼气流速在50 mL/s，使呼出气到达一个稳定的平台期超过3 s，完毕后仪器自动显示测量数值和分析的曲线。（2）FnNO测定：测试前检查测试对象鼻腔，清洗鼻腔，保证鼻腔通畅，利用鼻呼头堵住一侧鼻孔，并连接导管抽吸鼻腔内气体，流速维持在5 mL/s，利用电化学感受器连续分析鼻腔气体，测试过程中采用“吹笛样呼气法”保证测试对象软腭封闭，哨声响后开始采集鼻腔气体达6 s以上，且哨声响量、连续无间断。整个过程由专人指导实施，以减少误差。

采用SPSS 18.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。计数资料以例数表示，组间比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

哮喘未控制组、部分控制组、控制组及对照组性别、年龄、身高、体重等一般情况比较差异均无统计学意义（P > 0.05）（表 1）；未合并鼻炎组与合并鼻炎组性别、年龄、身高、体重、C-ACT评分等一般情况比较差异均无统计学意义（P > 0.05）（表 2）。

表 1 Table 1

表 1 不同控制水平哮喘患儿一般情况比较

表 1 不同控制水平哮喘患儿一般情况比较 组别 例数 性别 (男/女) 年龄 (x±s, 岁) 身高 (x±s, cm) 体重 (x±s, kg) 对照组 40 24/16 7.2±0.7 126±6 28±5 控制组 40 26/14 6.6±1.6 123±10 27±7 部分控制组 40 27/13 7.2±2.0 127±13 28±10 未控制组 40 21/19 7.3±2.2 129±13 28±7 F(χ2)值 (2.212) 1.463 1.938 0.285 P值 0.530 0.227 0.126 0.836

表 2 Table 2

表 2 未合并鼻炎组与合并鼻炎组患儿一般情况比较

表 2 未合并鼻炎组与合并鼻炎组患儿一般情况比较 组别 例数 性别(男/女) 年龄(x±s, 岁) 身高(x±s, cm) 体重(x±s, kg) C-ACT评分(x±s) 未合并鼻炎组 55 30/25 6.8±2.0 124±13 26±8 20±5 合并鼻炎组 65 44/21 7.2±1.9 129±12 29±9 21±4 t(χ2)值 (2.178) 1.143 1.961 1.903 0.340 P值 0.140 0.934 0.641 0.240 0.274

不同控制水平哮喘患儿FeNO值及FnNO值比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。FeNO值在未控制组最高，部分控制组其次，完全控制组最低（P < 0.05），其中未控制组及部分控制组FeNO值高于对照组（P < 0.05），完全控制组FeNO值与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；未控制组与部分控制组FnNO值比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但高于完全控制组及对照组（P < 0.05），完全控制组FnNO值高于对照组（P < 0.05）（表 3）。合并鼻炎组FeNO与FnNO值均高于未合并鼻炎组（P < 0.05）（表 4）。

表 3 Table 3

表 3 不同控制水平哮喘患儿FeNO及FnNO水平比较

表 3 不同控制水平哮喘患儿FeNO及FnNO水平比较 （x±s，ppb） 组别 例数 FeNO FnNO 对照组 40 10±4 444±128 完全控制组 40 14±4 605±272a 部分控制组 40 26±11a, b 665±448a, b 未控制组 40 35±19a, b, c 666±427a, b F值 40.236 7.450 P值 < 0.001 < 0.001 注：a示与对照组比较，P < 0.05；b示与完全控制组比较，P < 0.05；c示与部分控制组比较P < 0.05。1 ppb=1×10-9mol/L。

表 4 Table 4

表 4 未合并鼻炎组与合并鼻炎组患儿FeNO及FnNO水平比较（x±s，ppb）

表 4 未合并鼻炎组与合并鼻炎组患儿FeNO及FnNO水平比较（x±s，ppb） 组别 例数 FeNO FnNO 未合并鼻炎组 55 22±11 477±209 合并鼻炎组 65 28±18 788±420 t值 1.997 4.982 P值 0.010 0.001 注：1 ppb=1×10-9mol/L。

NO是机体产生的一种内源性生物调节分子，不仅能维持正常的生理活动，还参与复杂的病理生理过程。气道内NO主要由鼻和支气管上皮细胞及炎症细胞在诱导型一氧化氮合酶（iNOS）参与下产生，可作为反映气道炎症的无创性指标。FeNO的正常值与种族、年龄、性别、身高等诸多因素相关^[8-9]。Th2引发的炎症伴随呼出气NO的增高，嗜酸性粒细胞、肥大细胞、IgE、白介素等炎性因子可刺激气道上皮细胞产生NO，在哮喘患儿中升高，且过敏因素越多FeNO可能越高^[10]。2017年柳叶刀共识肯定了FeNO与糖皮质激素、抗白介素13、抗白介素4及抗IgE治疗反应的相关性^[11]。另有研究发现，高FeNO水平和气道高反应性明显相关^[12]，推荐以31 ppb作为切点，预测患者在接下来1年内发生哮喘恶化的可能性高^[13]。不仅如此，研究表明检测FeNO还易于早期发现ICS依从性差的患者，明确自己处于高水平FeNO的患者，配合依从性明显改善^[14]。本研究发现，FeNO值在不同的哮喘控制水平上存在差异，未控制组值最高，部分控制组其次，控制组最低，FeNO值能帮助判断哮喘控制情况，可作为监测病情的客观指标, 与国内外相关研究结果相似^[5-6]。同时，高水平的FeNO能够提示哮喘儿童下呼吸道处于较高的炎症水平，可能诱发哮喘急性发作，建议干预治疗及避免接触变应原，以减少或者避免哮喘急性发作。

鼻腔和鼻窦也被认为是NO重要的来源，过敏性鼻炎患者鼻腔中NO水平升高^[15]。相反，在一些气道疾病，如原发性纤毛运动障碍^[16]、慢性鼻-鼻窦炎^[17]和弥漫性泛细支气管炎^[18]，鼻腔NO水平下降。在本次研究中，哮喘患儿的FnNO值明显高于对照组儿童，而且不同的控制水平FnNO值存在一定的差异性，未控制组、部分控制组FnNO值均高于控制组，且差异具有统计学意义；未控制组与部分控制组FnNO值比较，差异无统计学意义。据此，我们发现哮喘患儿FnNO值高于对照组儿童，且控制水平越差，FnNO值越高。FnNO所代表的上气道炎症与哮喘控制水平有关，高水平的FnNO值提示哮喘控制不佳，建议持续性哮喘患者应评估其上气道炎症，明确有无鼻炎等上气道疾病，并及时干预。

上气道疾病与哮喘密切相关，持续性上气道疾病患者应进行哮喘评估。尤其是长期AR患者，应评估气道高反应性、肺通气功能、皮肤过敏原试验、总IgE水平及上下气道NO水平等。有研究表明，过敏性鼻炎和哮喘患者的哮喘控制水平是相关的，过敏性鼻炎越重，哮喘控制水平越低^[19-20]。临床上，哮喘合并鼻炎患儿具有较高的患病率，二者病理生理过程都是以嗜酸性粒细胞增多、肥大细胞脱颗粒及Th2细胞相关细胞因子产生增加为特征，即同一气道理论^[21]。有研究发现上气道疾病与气道高反应之间存在关系，并且与FeNO水平相关，这种关联表明上气道和下气道都存在嗜酸性炎症，并支持同一气道理论^[12]。我国钟南山院士也提出哮喘和鼻炎属同一气道，同一疾病，治疗也相互影响。一项Mata分析显示我国有三分之一的过敏性鼻炎患儿伴发哮喘，超过一半的哮喘患儿伴发有过敏性鼻炎^[22]，国外也有调查显示大多数哮喘患者并发过敏性鼻炎，高达40%的过敏性鼻炎患者有哮喘^[23]。本次调查入组的120例哮喘患儿，其中合并鼻炎者65例，与我国调查结果相近。基于同一气道理论，本研究根据有无合并鼻炎进行分组，比较哮喘合并鼻炎组与未合并鼻炎组c-ACT评分、FeNO和FnNO值，以期发现鼻炎与哮喘控制水平的关系，结果显示两组c-ACT评分比较并未见到明显差异性，可能与鼻炎处于非发作期、调查时间短有关。但是，合并鼻炎组FeNO和FnNO值均显著高于未合并鼻炎组，差异具有统计学意义，可以看到合并鼻炎组患儿以NO为代表的上下气道炎症水平均高于未合并鼻炎组，前者更有可能诱发哮喘的急性发作。结果的产生可能与上气道产生的NO进入下气道有关，或者FeNO和FnNO存在一定的相关性。

通过本研究发现，FeNO+FnNO联合检测，可以更好地评估哮喘的病情，对发现影响哮喘治疗效果的上气道疾病有临床价值，及时的检测能帮助临床医生评估上下气道炎症的程度，指导治疗。