（1）病史：患儿女，6岁，因发热8 d就诊。8 d前患儿无诱因出现发热，体温最高达38.5℃，每天2~3次热峰，午后及夜间明显，予口服退热药效果不佳。6 d前发热较前加重，体温最高达40.1℃，并出现全身红色皮疹，结膜充血，口唇红肿，杨梅舌，双侧颈部淋巴结肿大，伴恶心、呕吐及腹痛。当地医院查血常规示WBC 11.84×10⁹/L，HB 117 g/L，PLT 234×10⁹/L，中性粒细胞百分比（N）92.6%；肝功能示丙氨酸氨基转移酶（ALT）198.41 U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）99.91 U/L，总胆红素（TBIL）123.26 μmol/L，直接胆红素（DBIL）65.91 μmol/L；C反应蛋白（CRP）105.10 mg/L；血沉（ESR）101.0 mm/h；降钙素原（PCT）3.05 ng/mL；肺炎支原体抗体阳性；尿常规示蛋白+，胆红素3+，白细胞16个/μL，管型10个/μL。诊断为“川崎病（Kawasaki disease, KD）、肝功能损害”。予头孢匹胺、复方二氯醋酸二异丙胺、静脉注射丙种球蛋白（intravenous injection of immunoglobulin, IVIG）（2 g/kg）及阿司匹林[0.3 g/次，一日3次，30 mg/(kg·d)]等治疗4 d后，仍发热，但体温较前有所下降，最高38.8℃，皮疹较前消退，眼结膜充血、杨梅舌好转，双侧颈部淋巴结较前缩小，但出现四肢末端红肿。复查血常规示WBC 23.62×10⁹/L，HB 99 g/L，PLT 333×10⁹/L，N 83.4%；CRP 149.90 mg/L；PCT 3.04 ng/mL；ESR 114.0 mm/h。自起病以来，患儿精神、食欲可，有腹泻，10余次/d，小便较前稍减少。

（2）出生史和家族史：患儿系第2胎第1产，足月剖宫产，出生体重3.6 kg，出生时无窒息史，Apgar评分不详。母孕期无特殊病史，生后混合喂养，按时添加辅食，生长发育正常。既往史及家族史无特殊。

（3）入院体查：体温37.8℃，脉搏112次/分，呼吸26次/分，神志清楚，颜面及躯干见散在红色皮疹，右侧颈部扪及数个大小约1.0 cm×1.0 cm淋巴结，质软、无压痛、活动度可，双眼睑无水肿，双眼结膜充血，无分泌物，唇红，稍干裂，咽充血，扁桃体I度肿大，杨梅舌，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心脏未见异常，腹膨隆，全腹轻压痛、无反跳痛，墨氏征阴性，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，关节无红肿，双手掌、手指及双足红肿，上肢明显，四肢肌力、肌张力正常，病理征未引出。

（4）实验室检查：血常规示WBC 17.9× 109/L（参考值：5.0~12.0×10⁹/L），HB 98 g/L（参考值：110~150 g/L），PLT 380×10⁹/L（参考值：125~350×10⁹/L），N 76.4%（参考值：40.0%~75.0%）；尿常规示潜血+（参考值：阴性），白细胞3~6个/HP（参考值：0~1个/HP），红细胞1~4个/HP（参考值：0个/HP）；肝功能示白蛋白21.9 g/L（参考值：40.0~55.0 g/L），ALT 45.4 U/L（参考值：7.0~40.0 U/L），AST 47.9 U/L（参考值：13.0~35.0 U/L）；肾功能示尿酸420.5 μmol/L（参考值：155.0~357.0 μmol/L）；CRP 133.0 mg/L（参考值：0~8.0 mg/L）；PCT 3.04 ng/mL（参考值：0~0.1 ng/mL）；ESR 66.0 mm/h（参考值：0~ 26.0 mm/h）；电解质示钾2.91 mmol/L（参考值：3.5~5.3 mmol/L），钙1.9 mmol/L（参考值：2.0~2.6 mmol/L）。

学龄期女性儿童，发热8 d为主要表现，起病急，进展快，呈反复高热表现，WBC、N、CRP、ESR及PCT均明显升高，但外院抗感染治疗效果不佳，无明显中毒症状，感染性疾病可能性不大。整个病程中无关节痛、既往无反复发热病史，其他免疫性疾病可能性小。发热第3天出现结膜充血、皮疹、唇红皲裂、杨梅舌、浅表淋巴结肿大，第6天出现四肢末端红肿，有无菌性脓尿，肝功能示低白蛋白血症、转氨酶明显升高，KD诊断明确。患儿接受1个疗程IVIG治疗后仍反复发热，且WBC、CRP及ESR较治疗前升高，入院后继续予以第2疗程IVIG治疗后第2天体温降至正常，丙球无反应型KD诊断明确。此外患儿于入院第2天晚上出现咯血，急行肺CT检查示双肺透亮度不均，有斑片状阴影，考虑由KD合并肺小血管炎导致肺出血。丙球无反应型KD冠状动脉损害（coronary artery lesion, CAL）发病率高，查心脏彩超未见冠脉扩张，凝血功能正常。但需要进一步完善抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）、风湿、狼疮全套及抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）谱等检查以排除ANCA相关性血管炎及其他免疫相关性疾病。

风湿全套示CRP 133.0 mg/L；免疫全套示IgG 42.7 g/L（参考值：5.9~14.3 g/L），IgA 2 260.0 mg/L（参考值：380.0~2 220.0 mg/L）；ANA谱及狼疮全套示抗干燥综合征抗原A（Sjogren' s syndrome antigen A, SSA）抗体阳性，抗ANA阳性（1 : 80，颗粒+胞浆颗粒型），抗着丝点抗体弱阳性，抗Ro-52抗体阳性；淋巴细胞亚群检测示CD19 32.28%（参考值：6%~25%），CD4 23.37%（参考值：31%~60%），T细胞52.73%（参考值：55%~84%）；凝血功能示纤维蛋白原6.6 g/L（参考值：2.0~4.0 g/L），血浆纤维蛋白（原）降解产物6.2 mg/L（参考值：0~5.0 mg/L）；心肌酶、血淀粉酶、EB病毒、ANCA、结核抗体、输血前四项、血管炎三项及血培养均正常。起病第10天心脏彩超示冠状动脉未见扩张（左侧冠状动脉内径约2.7 cm，右侧约2.6 cm）；腹部彩超示肝稍大、脾稍大；立位腹平片未见肠梗阻样表现；肺CT示双肺透亮度不均，以左上肺明显，左下肺背段见斑片状密度增高影，边缘模糊（图 1 A~B）。

图 1 肺部CT平扫成像 图A、B示治疗前双肺透亮度不均，以左上肺明显，左下肺背段可见斑片状密度增高影，边缘模糊（箭头所指）。图C、D示治疗5 d后病灶消失。

依据2017年美国心脏病学会（AHA）KD诊断标准^[1]：发热5 d以上同时具备其他5项主要临床表现中至少4项者可确诊KD，而患儿在发病10 d内经IVIG 2 g/kg治疗，静脉滴入36~48 h后发热不退[体温 > 38℃或给药后2~7 d再次出现发热并且至少一项症状再现（至少1项KD诊断标准）]，被称为丙球无反应型KD。该患儿系学龄期儿童，发热大于5 d，病程第3天出现全身皮疹、双侧颈部淋巴结肿大、非化脓性结膜炎、弥漫性结膜炎，第6天出现手足硬肿，病程第12天出现双手指端脱皮，第14天出现PLT明显升高。WBC、CRP明显增高，ESR明显增快，外院予以1个疗程的IVIG（2 g/kg）治疗后体温未降至正常，我院予以第2疗程的IVIG（2 g/kg）后，第2天体温降至正常。入院第2天出现咯血，肺CT提示双肺透亮度不均，有斑片状阴影。故丙球无反应型KD并肺出血诊断明确。

入院后继续予以IVIG（2 g/kg）、阿司匹林[0.3 g/次，一日3次，30 mg/(kg · d)]及还原性谷胱甘肽护肝等治疗。患儿于入院第2天晚上出现阵发性咳嗽，较剧烈，随后出现咯血，共咳3次鲜血，量不多，无明显胸闷、气促，心悸等不适。予以静脉注射甲基强的松龙（intravenous injection of methylprednisolone, IVMP）[40 mg/d，1.2 mg/(kg · d)，连用3 d]，白蛋白、维生素K1及止血敏等对症治疗后，第3天晨起及午后仍有少量咯血，第4天咯血停止，体温降至正常，其他KD症状亦明显好转。入院第5天出现双手指尖蜕皮，治疗6 d后复查肺CT示未见明显异常（图 1 C~D），7 d后复查血常规示WBC 18.0×10⁹/L，HB 105 g/L，PLT 605×10⁹/L，N 60.8%；肝功能示白蛋白34.7 g/L，ALT 56.7 U/L，AST 53.2 U/L；CRP 7.27 mg/L；ESR 58.0 mm/h；PCT 0.157 ng/mL；凝血功能、尿常规正常，于入院第8天出院。

出院4周后复诊，患儿一直无发热。复查血常规、肝功能、CRP、ESR、凝血功能及PCT均正常，心脏彩超未见冠状动脉扩张。

KD是以全身中小血管炎为主要病变，如果不及时治疗，可能会导致各种并发症，可累及心脏、肾脏、胃肠道、肺及神经系统等多个系统^[2]。当损伤冠状动脉，并发冠状动脉瘤（coronary artery aneurysms, CAAs）时，有导致缺血性心脏病或猝死的可能^[1]，为许多发达国家及部分发展中国家儿童获得性心脏病的最常见病因。早期予以IVIG治疗可以大大降低CAL，但仍约10%~20%的KD患者对IVIG治疗无反应^[3]。

丙球无反应型KD更易发生并发症，除心血管并发症CAL外，部分患者可出现少见的临床症状，如神经系统、消化系统、泌尿系统、呼吸系统、骨骼肌肉系统、噬血细胞综合征等各器官系统的改变。肺部病变在KD中非常少见，并不是KD传统诊断标准的一部分。KD伴发肺部病变时常常仅表现为轻微和短暂的呼吸道症状如咳嗽、鼻炎或肺浸润^[4]，有明显肺部症状如肺炎、胸腔积液、液气胸及胸膜炎等的患者少见^[5-7]，累及肺血管导致肺出血者更为罕见，常常不被临床医师所认识，目前鲜有报道。本文报道1例6岁女孩，患有丙球无反应型KD合并肺出血，予以2个疗程的IVIG、甲基强的松龙及阿司匹林等治疗后，临床疗效显著。

KD是一种免疫功能紊乱导致的非特异性血管炎，由于感染因素的诱发，活化全身免疫细胞、激活多种炎症介导通路，感染性等致病因子与动脉内皮细胞相互作用，激活黏附分子、促炎细胞因子和血管内皮生长因子，引起血管通透性改变，导致动脉瘤或血栓等形成。当KD累及肺部时，可由于血管炎症导致血管通透性增加，引起出血，但仅用血管炎不能解释其所有的肺部影像学表现，其具体机制尚未完全明确。当以肺部症状为主要表现时往往导致诊断延迟，这是因为在没有典型症状和体征的情况下，临床往往难以诊断，常采用抗生素进行治疗，但对于抗生素治疗后仍持续发热4 d或4 d以上的患者应考虑KD存在的可能。Singh等^[5]报道602例KD患儿仅11例（1.8%）存在明显的肺部症状，而KD第一个症状在其他症状出现后近半月后才出现。而本例患儿先出现典型的KD临床症状及实验室检查，后出现明显的肺部受累症状，表现为咳嗽、连续2 d咯血，同时肺CT示双肺透亮度不均及斑片状阴影，经过IVIG、IVMP联合治疗后肺出血症状迅速控制，5 d后复查肺CT已恢复正常，因而KD并肺出血诊断明确。

KD早期诊断和及时治疗至关重要，最常用、有效的治疗方法是阿司匹林联合IVIG，在起病10 d内予以IVIG治疗可显著降低CAL等并发症的发生，且越早使用效果越好。因而对于符合诊断标准的KD应尽早开始治疗，对于IVIG治疗不敏感者，除上述常规治疗外，可采取再次IVIG治疗，即首疗程IVIG治疗后36 h仍有发热（体温 > 38.0℃）者，可使用第2疗程IVIG或糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）联合阿司匹林治疗^[8]，或初始治疗就予以联合治疗，包括GCs、英夫利昔单抗和依那西普等^[9]。本例患儿为学龄期女孩，除了持续发热无其他高危因素，在起病10 d内即给予了2个疗程的IVIG治疗，且同时联合应用了阿司匹林及IVMP等治疗，明显降低CAL的发生风险，该患儿到目前为止未发生CAL。

以往研究不主张在KD治疗中使用GCs，甚至认为有增加心血管并发症的风险。然而，近年来的研究证实GCs通过直接作用于细胞膜的糖皮质激素受体，阻断受体活化，下调炎症介质、抑制细胞因子增长、阻碍白细胞迁移和降低毛细血管通透性从而达到缩短热程、降低CAL等并发症的风险，尤其适用于IVIG无反应型KD患者，较第2疗程IVIG能更快的抑制细胞因子水平^[10]。但关于KD中GCs的使用适应症仍存在争议，2017年AHA建议GCs可早期用于预计为IVIG无反应型KD或使用1疗程或2疗程以上IVIG无效及有患CAAs高发风险的KD患者^[1]，并且指出在使用IVIG基础上早期GCs联合阿司匹林治疗有利于缓解疾病炎症状态，可降低CAAs的发生率^{[1, 11-12]}，改善预后。一些学者建议只在 > 2个疗程的IVIG无效的情况下使用GCs，而另一些学者则建议在第1疗程IVIG不能降低炎症的情况下使用GCs^[13]。

KD患者罕见合并肺部表现，并且常以该病的不完全形式出现，或由于其临床表现及影像学表现缺乏特异性，而且可能涉及许多其他系统，常容易被误诊或漏诊。因此对所有持续发热合并呼吸道症状的儿童应高度警惕KD合并肺部并发症。认识并及时发现这一类症状可尽早诊断、治疗，并对预防CAAs等重要并发症的发生具有重要意义，同时对减少症状出现和开始治疗前的间隔时间亦至关重要。因而认识KD并发肺部症状有助于避免延误KD诊断和防止并发症的发生，减少由此产生的不良后果，有利于早期治疗及疾病的恢复。

KD是儿童时期常见疾病，但临床医师应该仔细监测和认识KD的少见症状，提高对丙球无反应型KD的认识，为了预防CAL等并发症的发生，我们应该早期识别丙球无反应型KD相关症状。对存在高危因素、对IVIG治疗不敏感的KD患者，除了常规治疗方法外，应尽早予以第2疗程IVIG或静脉GCs治疗，或初始治疗就予以联合治疗，以降低CAL等并发症的发生风险。对于以上治疗方案无效的患者，目前正在对多种药物进行研究，并取得了积极的结果，但仍需要进行大规模的前瞻性研究，以确定其的安全性和有效性。