2019, Vol. 21
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一类神经发育障碍性疾病，我国患病率在1%左右[1]。ASD患儿主要表现为社会交往障碍、交流障碍、兴趣狭窄及重复、刻板的行为方式，给患儿的日常生活、家庭和社会造成沉重负担, 已成为全球关注的公共卫生问题。但ASD至今病因不明，无特异性治疗药物，预后差，因此了解ASD的发病机制至关重要。目前ASD的发病机制被认为是遗传因素和多种环境因素共同作用的结果[2]。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）是细胞内信号通路转导分子，调节很多重要的生理过程，如mTOR信号通路调节神经细胞突触可塑性、信息传递和加工、神经调控及自噬等[3-4]。mTOR信号通路在ASD发病机制中的作用越来越受重视。研究表明，mTOR信号通路失调可导致ASD发生，mTOR抑制剂雷帕霉素及其衍生物（西罗莫司、依维莫司）可以改善ASD症状[5-7]，mTOR有望成为ASD的治疗靶点。本文从遗传和环境两大方面展开，对mTOR信号通路在ASD发病机制中的作用进行综述。
1 mTOR信号通路mTOR属于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidy-linositol 3-kinase, PI3K）家族[3]，主要有mTOR复合体1（mTOR complex 1, mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）两种存在形式。mTORC1含mTOR调节相关蛋白（regulatory-associated protein of mTOR, Raptor），对mTOR抑制剂敏感，主要调节蛋白质的合成、细胞生长和增殖、帽依赖性mRNA翻译、自噬；mTORC2含雷帕霉素不敏感性mTOR结合蛋白（rapamycin-insensitive companion of mTOR, Rictor），对mTOR抑制剂不敏感，主要参与细胞骨架蛋白的构造及细胞代谢。生长因子、神经营养素等信号分子激活PI3K，接着蛋白激酶B（protein kinase B, PKB/Akt）被激活，负向调节结节性硬化复合体（tuberous sclerosis complex, TSC）。错构素（hamartin, TSC1）、马铃薯球蛋白（tuberin, TSC2）和Ras同系物（Ras homolog enriched in brain, Rheb）是mTOR上游的调节因子。TSC抑制Rheb，Rheb活化后正向调节mTORC1，mTORC1活化后通过核糖体蛋白S6激酶1（ribosomal protein S6 kinase 1, S6K1）、真核细胞翻译起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E, eIF4E）结合蛋白（eIF4E-binding protein, 4E-BP）及UNC-51样激酶1（UNC-51-like kinase 1, ULK1）等mTOR下游因子调节蛋白质合成、帽依赖性mRNA翻译等生理作用[8]。
2 mTOR信号通路与遗传mTOR信号通路相关的基因突变导致许多遗传性疾病，如结节性硬化症（TSC）、PTEN错构瘤肿瘤综合征（PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS）、脆性X综合征（fragile X syndrome, FXS）、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）等。虽然以上四种综合征临床表现不同，但都可引起症状性ASD，可能通过疾病的相同分子途径和细胞表型，有助揭示ASD的发病机制。
2.1 TSCTSC是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，是由TSC1/2基因突变引起的，可出现多系统受损，如ASD、癫痫、多器官错构瘤。16%~45%的TSC患者合并ASD[9]，TSC占ASD患者的1%~4%[10]。
许多研究表明，TSC的神经行为表型是mTORC1被过度激活引起的。Tsai等[11]敲除小鼠浦肯野细胞TSC1基因，发现浦肯野细胞胞体增大、轴突棘增多、轴突膨体增大、异常轴突侧支、细胞兴奋性降低；mTOR信号通路的下游影响因子S6K1磷酸化增多；小鼠表现出ASD样行为，包括异常的社会互动、重复行为和发声。雷帕霉素治疗后，TSC病理表型得到控制，行为表型得到改善。TSC2单倍不足的大鼠表现出运动活性降低及社会交往障碍，应用依维莫司治疗后逆转成年大鼠的ASD样社会交往障碍行为[12]。2017年Kilincaslan等[13]在依维莫司对TSC患者的情绪和行为症状以及难治性癫痫的影响研究中发现患者在社交、语言、重复行为、注意力不集中、多动症和抑郁方面均有改善，且患者对依维莫司耐受性良好。
2.2 PHTS由PTEN基因突变导致的PHTS可影响多个系统，在神经系统中，患儿表现为ASD、精神发育迟滞、巨头畸形及癫痫。PHTS中ASD的发病率不详。
PTEN抑癌基因负向调节PI3K，降低磷脂酰肌醇（3, 4, 5）-三磷酸（phosphatidylinositol 3, 4, 5-triphosphate, PIP3）水平，然后抑制Akt，激活TSC，抑制mTORC1，形成PI3K-Akt-TSC-mTORC1信号通路。PTEN基因突变，导致PI3K激活，从而导致Akt激活，进而引起mTORC1活化[14]。2006年Kwon等[15]观察到小鼠皮质及海马区PTEN突变导致Akt-mTOR-S6K1通路的激活，表现为神经元肥大及去极化、异位树突和轴索、突触增加，引起脑重量增加、皮质及海马扩大的巨头样畸形及社会活动减少、焦虑的ASD样行为及癫痫。雷帕霉素治疗后，mTOR信号通路被阻断，mTORC1失活，神经元肥大被抑制并恢复极化状态，巨头样畸形被阻止/逆转，ASD样行为好转[16]。2017年Yeung等[17]对21例巨头畸形和发育迟缓和/或ASD患儿进行全外显子测序，10例患儿发现与PI3K-Akt-mTOR信号通路相关的基因突变，其中有PTEN（n=4）、PIK3CA（n=3）、mTOR（n=1）和PPP2R5D（n=2），近50%（10/21）的患儿在PI3K-Akt-mTOR途径中有基因突变。
2.3 FXSFXS是常见的遗传性脑发育迟缓疾病之一，属于X连锁隐性遗传病，典型临床表现有智力障碍，大耳朵、尖下巴等特殊面容，青春期后表现大睾丸，多动、注意力难集中以及孤独、自闭等症状。21%~47% FXS共患ASD，约5%的ASD病例伴有FXS[9-10]。
FXS的致病基因是FMR1基因，该基因编码的脆性X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）是一种负性调节翻译的RNA结合蛋白，该蛋白调控的mRNAs是与ASD相关基因的产物[18]。FMRP结合靶点包括谷氨酸受体亚单位以及对神经传递和结构重要的其他几个突触蛋白。敲除FMR1基因小鼠表现出一系列与FXS相似的表型，在社会交往中表现出ASD样行为，如重复、刻板行为和社会互动缺陷[19-20]，在细胞水平上显示为树突棘密度增多，细长棘突增多和未成熟棘，突触可塑性改变[21]。
虽然精确的机制还不太清楚，但FMRP缺陷与mTORC1信号的增加有关[22]。海马FMR1基因被敲除小鼠表现出海马CA1区突触谷氨酸受体依赖性长时程抑制的增强和认知缺陷[23]。mTOR信号级联的哺乳动物靶点控制帽依赖性翻译的启动，并受谷氨酸受体的控制。海马FMR1基因敲除的幼年小鼠，mTOR磷酸化和活性升高，mTOR下游靶点S6K1和4E-BP磷酸化，解除对eIF4E的阻遏，促进帽依赖性翻译。FMR1基因缺失导致过度翻译，引起树突棘畸形、突触可塑性改变和行为缺陷。
S6K1是一种关键的翻译起始和延伸调节因子。Bhattacharya等[24]发现在FXS模型小鼠中，S6K1基因的缺失阻止了翻译控制分子磷酸化的升高、蛋白质合成的过度、谷氨酸受体依赖性长时程抑制的增强。S6K1缺失可阻止树突棘的不成熟形态和多种行为表型，包括社会互动缺陷、新物体识别受损和行为不灵活。Gkogkas等[25]在FXS患者和敲除FMR1小鼠的大脑中发现eIF4E磷酸化升高，而通过药物/基因阻止eIF4E磷酸化改善了行为缺陷、突触可塑性改变和树突棘形态缺陷。以上两者反过来验证FMR1与mTOR信号通路的相关性。
2.4 NF1NF1是另一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，由NF1杂合子突变引起的，神经症状为视觉空间和运动障碍，注意缺陷多动障碍及ASD等。NF1中约13%~40%的患者合并ASD[9]，约0.2%的ASD患者合并NF1[26]。
致病基因NF1是Ras蛋白的一种负性调节因子，编码Ras-GAP蛋白。NF1通过Ras -丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路激活丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase, MAP2K）及细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK），抑制TSC1/TSC2复合物，活化mTORC1。Ras-MAPK信号通路被认为是NF1作用的主要机制，另外，NF1的另一个主要功能是抑制PI3K-Akt通路，使TSC1/TSC2复合物失活，从而释放对Rheb的抑制，激活mTOR，引起Akt和S6K1激活[27]。
2015年Weiss等[28]发现采用mTOR抑制剂西罗莫司治疗NF1的良性周围神经鞘肿瘤生长较安慰剂治疗组明显减缓，30%（7/23）受试者丛状神经纤维瘤增长率下降约2倍，疾病进展时间延长近4个月。由此推测西罗莫司可能降低结节性病变的生长速度，但与依维莫司能减小室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积相比，西罗莫司未表现出缩小丛状神经纤维瘤体积的疗效[29]。目前尚没有mTOR抑制剂对NF1行为异常表型的研究。
3 mTOR信号通路与特发性ASD大量的研究表明，mTOR信号通路在症状性ASD发病机制中发挥重要作用。而目前关于mTOR信号通路与特发性ASD关系的研究较少。mTOR信号通路失调也可能是特发性ASD的共病机制[30-31]。2014年Tang等[32]发现特发性ASD患者死亡后颞叶V层锥体神经元中树突棘密度增加及发育性树突棘修剪减少，这些树突棘缺陷是由超活化的mTOR及受损的自噬导致的。Tsc2+/- ASD小鼠出生后表现出树突棘修剪缺陷、自噬阻滞和ASD样的社会行为，雷帕霉素可纠正Tsc2+/-小鼠树突棘修剪缺陷和ASD样行为。
此外，在特发性ASD患者非神经元细胞中也观察到mTOR信号通路的上调。Poopal等[33]发现特发性ASD多元家系的淋巴母细胞中S6磷酸化水平升高，PI3K的亚基p110δ表达增多，蛋白合成速度增快，用p110δ特异性抑制剂可纠正上述变化。2017年Onore等[6]发现41名特发性ASD的儿童外周血单核细胞中存在与mTOR信号通路有关的分子，发现mTOR、ERK、S6K的活性比对照组高，糖原合酶激酶（glycogen synthase kinase, GSK）、TSC2、PTEN活性较低。Rosina等[5]对特发性ASD患者外周血中mTOR信号通路的组分从蛋白水平进行分析，发现ASD患者mTOR通路活性增强。与正常对照组相比，磷酸化的eIF4E（p-eIF4E）、S6K1、ERK及其下游效应因子磷酸化的MAPK作用激酶（phosphorylated MAPK-interacting kinase, p-MNK1）在ASD患者中表达升高。而且p-eIF4E、S6K1和p-MNK1在ASD临床表型严重组中的表达更高，提示其有望成为ASD临床严重程度的分子标志。综上，特发性ASD人群中mTOR信号通路普遍失调，而不限于已知的症状性ASD。目前尚不清楚特发性ASD人群中mTOR信号通路异常是否是由于未知的遗传突变、表观遗传变化或环境因素所致，也可能是由于遗传和环境影响的综合作用所致。
4 mTOR信号通路与环境越来越多的研究表明，感染、药物、压力、肥胖等围产期不利因素增加后代患ASD的风险[34]。母体免疫激活（maternal immune activation, MIA）模型被用于研究产前母体感染对胎儿大脑发育的影响[35]。孕期感染引起的MIA会增加胎儿患ASD的风险[36]。MIA动物表现出ASD样社会交往障碍、刻板重复的行为方式、兴趣狭窄、交流障碍、焦虑；在细胞方面表现为皮质厚度增加、神经元迁移、树突形态缺陷等[37-38]。目前尚不清楚母体免疫反应的激活如何与潜在的遗传因素相互作用而影响ASD表型。mTOR复合体是免疫信号通路的中枢，影响突触传递及翻译。翻译控制通路的失调，可能影响ASD模型中突触蛋白的表达[39]。
Lombardo等[40]发现ASD患者相关皮质转录组下调基因与MIA小鼠下调基因基本一致，转录组共表达网络在MIA模型和ASD中高度一致，均包含PI3K-TSC1/2-mTOR-eIF4E轴，翻译起始过程的激活均是通过下调PI3K-TSC1/2-mTOR-eIF4E轴。他们还发现MIA影响小鼠胎脑发育早期的TSC-mTOR-eIF4E轴的表达和4E-BP的调节，在早期胎脑发育过程中帽依赖性翻译途径中基因表达的改变影响ASD的病理生理。Amodeo等[41]发现MIA小鼠后代表现出社会行为受损的ASD样表型；还发现额叶皮质钾离子通道活性失调和mTORC2结合蛋白Rictor下调。Rictor在神经元中高表达，在大脑发育及功能中发挥巨大作用。Siuta等[42]消除神经元中Rictor，发现mTORC2介导的Akt磷酸化下调，mTOR过度激活，影响蛋白合成及翻译，小鼠产生精神分裂症及与自闭症有关的行为缺陷表型。
丙戊酸是一种抗癫痫药。产前暴露于丙戊酸会增加ASD发病率[43]。在子宫内暴露于丙戊酸的啮齿动物幼崽被用作ASD的动物模型，该模型中观察到mTOR信号通路的激活[44]，临床表型为社会交往缺陷、重复刻板行为、焦虑等[45]，雷帕霉素能改善ASD样社会交往缺陷[46]。
5 总结与展望从遗传因素到环境因素，mTOR信号通路在ASD发病机制中展现出重要作用。提示可通过防范特定环境因素来预防ASD的发生，也可通过药物控制信号通路特定基因的表达来治疗ASD。一项针对难治性癫痫TSC患者Ⅲ期随机双盲安慰剂对照临床研究结果显示依维莫司可显著改善患者的癫痫发作频率[47]。然而，随着基因技术的发展，越来越多的ASD风险基因被发现，mTOR信号的失调是否与其他基因突变引起的ASD相关缺陷有关尚不清楚，mTOR抑制剂能在多大程度上纠正治疗前已经形成的神经元形态也尚不清楚；再者mTOR抑制剂停用后易出现症状反复，需长期维持治疗，而mTOR通路参与众多生理过程，长期使用可能引起严重不良反应，如何合理调整用法仍待解决。因此，mTOR在ASD发病机制中的作用还需进一步研究，以期为ASD提供治疗靶点。
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