2019, Vol. 21
哮喘是一种异质性疾病，可分为多种临床亚型，且各亚型具有截然不同的分子机制。临床治疗主要是以糖皮质激素（glucocorticoid, GC）为基础的综合治疗。GC主要作用是关闭编码细胞因子、趋化因子、黏附分子、相关酶及活化受体等炎症基因，并激活相关抗炎基因共同控制哮喘症状。然而，部分哮喘人群即使长期或大量使用GC，哮喘症状仍难以得到控制。此类对GC治疗不敏感的哮喘称为激素抵抗型（steroid-resistance, SR）哮喘，多属于中性粒细胞性哮喘（以中性粒细胞浸润为著）。其发生发展涉及免疫、糖皮质激素受体（GR）、组蛋白乙酰化及相关信号通路等多种分子机制，但具体机制尚未明确。另外，近年来多项研究表明针对哮喘治疗，维生素D（VD）与GC具有协同作用。VD通过参与免疫、GR、炎症通路及相关因子等多种机制改善SR哮喘人群存在的激素抵抗。
1 通过调节免疫机制研究表明，SR哮喘的发生与Th17细胞高表达密切相关[1]。在抗原呈递细胞产生的IL-1β和IL-23影响下，Th17细胞由CD4+淋巴细胞分化而成[2-3]。其产生的IL-17（促炎性细胞因子之一）可能参与中性粒细胞主导的SR哮喘的发生发展[2]。Chambers等[4]研究表明，与激素敏感型（SS）哮喘人群相比，SR哮喘人群IL-17A的表达明显增高。另外，IL-17被证明是一种内皮细胞激活剂，可促进中性粒细胞趋化[2]。有研究表明IL-17可诱导人支气管上皮细胞表达Muc5ac和Muc5b，进而促进GC抵抗发生[3]。然而，Nanzer等[5]研究发现VD可抑制Th17细胞因子产生；另一方面，也可抑制多种辅助淋巴细胞的发育和功能，包括Th17细胞[6]。VD对Th17细胞的抑制作用由T细胞和树突状细胞介导。其中树突状细胞直接参与VD对Th17细胞的分化抑制[7]，并显著增加GC所诱导的IL-10（由单核细胞和部分淋巴细胞产生，是一种抗炎和免疫抑制性细胞因子。其可抑制T细胞和肥大细胞活化及促炎性细胞因子产生，同时抑制抗原呈递细胞的功能）产生[4, 6]。一系列研究表明，VD可通过调节免疫提升SR哮喘对GC的敏感性。
2 提高GR对GC的亲合力GR是由两个高度同源的亚单位组成，即GRα和GRβ。类固醇抵抗的发生可能涉及GC-GRα亲合力的降低及核易位的减少[8]，二者均可致抗炎基因转录下调[9]。GRα是一配体激活转录因子，在激活状态下与糖皮质激素应答单位（glucocorticoid response element, GRE）结合，调节GR相关基因表达[10]。而GRβ竞争性抑制GRE位点转录进而抑制GRα介导的抗炎基因转录[2]。另外，ER22/EK23突变时GRβ表达增加，从而影响GC-GR结合[11]。
一些细胞因子可通过影响GR从而参与GC抵抗的发生。Vazquez-Tello等[12]研究表明IL-2/IL-4诱导的GC抵抗与GRα表达减少相关。有研究发现，部分SR哮喘人群的GR存在核易位缺陷而影响GR与GRE间相互作用[13]，造成特定基因（如MKP-1）表达障碍，导致炎症介质产生失衡[14]。GR-Ser226磷酸化（正常情况下GR-Ser211被磷酸化而活化）的发生可抑制GRE转录活性[15]。Lan等[16]研究发现VD可增强哮喘人群气道上皮细胞系和单核细胞系地塞米松所诱导的GR核易位，并减少GR下调所致影响[17]；另一方面，VD可增强单核细胞系GC-GR亲合力从而下调促炎因子的表达[18]。
3 增强组蛋白乙酰化活性有研究发现组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）可使GR去乙酰化[2]。HDAC2表达的减少及活性的降低与SR哮喘的发生密切相关[9]。GC-GR结合物招募并激活HDAC2，使多种炎症基因的表达下调进而减少炎症反应[19]。另外，HDAC2与IL-17间存在相互调控机制。前者通过抑制气道炎症及成纤维细胞活性缓解IL-17所介导的气道重构[20]；反之，IL-17则通过PI3K-δ通路的激活，将HDAC2磷酸化并下调其活性[21]。二者互调机制参与气道中炎症反应及黏液高分泌性的发生发展[20]。然而，VD受体与VD应答元件的结合使相关酶具有组蛋白乙酰化活性，从而促进基因转录[14]。
4 炎症机制 4.1 减少中性粒细胞相关炎症多种研究表明SR哮喘与中性粒细胞炎症有关[22-23]。Suzuki等[24]研究发现中性粒细胞性哮喘存在GC抵抗性和IL-17A依赖性。中性粒细胞被证明可释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[2]，而TNF-α在类固醇抵抗发生机制及中性粒细胞的招募中发挥关键作用[25]。在人单核细胞，VD通过抑制Toll样受体（TLR）2和TLR4的表达，从而减少TNF-α产生；另一方面，可通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）活性进一步下调TNF-α的表达[6]。
4.2 降低干扰素-γ与核因子-κB水平Chambers等[4]研究表明与SS哮喘人群相比，SR哮喘人群的干扰素（IFN）-γ水平明显增高。相关免疫细胞研究表明IFN-γ是GC抵抗发生的可能诱因[26]。其下游靶点CXCL10，通过同源受体CXCR3影响Th1细胞功能，另外，IRF5/IFN-γ/CXCL10通路似乎参与GC抵抗性的调节[27]。进一步研究表明，IFN-γ诱导基因（IFN-γ-inducible genes, IIGs）对GC的差异灵敏度源于对JAK/STAT及NF-κB信号通路的变量依赖性。GC敏感的IIGs对核因子-κB（NF-κB）依赖性更高，而GC抵抗的IIGs偏向依赖JAK/STAT。另外，O'Connell等[26]研究表明IFN-γ可调节JAK/STAT信号通路进而参与上皮细胞内GC抵抗的发生。而VD可明显下调IFN-γ水平[28-29]。
另一方面，在细胞核NF-κB的过度活化可降低GR-GRE亲合力[13]。然而多种研究发现VD可下调淋巴细胞中NF-κB水平[6, 30]。另外，有研究表明VD在单核细胞来源的树突状细胞中可抑制脂多糖（LPS）刺激相关的NF-κB产生[31]。VD与SR哮喘人群NF-κB的具体相关机制有待于进一步探究。
4.3 降低相关白细胞介素作用IL-2和IL-4的过度表达不仅降低靶细胞GRα表达，同时影响GC-GR亲合力及核易位，从而诱发GC抵抗[11-12]。另外，Vazquez-Tello等[12]研究发现IL-17/IL-23所致的GRβ上调参与外周血单个核淋巴细胞（PBMCs）的类固醇抵抗。IL-17可促进气道上皮细胞释放IL-8（趋化因子之一）从而招募中性粒细胞发生趋化[2]。有研究表明，过敏反应所致气道炎症的GC抵抗是通过IL-33/NH细胞轴诱发。在气道炎症过程中合成的胸腺基质淋巴生成素（TSLP）通过调节信号转换过程和转录激活因子5（STAT5）的表达及磷酸化，进而诱导天然辅助细胞（NH细胞）产生GC抵抗。因此，TSLP-STAT5通路可能是哮喘GC抵抗的重要机制之一[32]。另外，在与IL-33（促进气道重塑的类固醇耐药性调解分子）结合时，IL-2和TSLP促进2型固有淋巴细胞（ILC2s）及2型细胞因子增殖。其中，TSLP上调抗凋亡分子的表达并通过ILC2s在小鼠体内引起抵抗GC的气道炎症[33-34]。而是否在人类参与同一机制调节有待于进一步探究。VD通过增强可溶性ST2（IL-33可溶性受体，是一种诱导受体）在上皮细胞和淋巴细胞中的表达，从而抑制IL-33的作用[33]。
4.4 作用于炎症通路进一步研究表明天然炎症通路在SR哮喘发生发展中发挥关键作用[8]。MAPK是一种普遍存在且高度保守的细胞质丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，被称为受体酪氨酸激酶、细胞因子受体、G蛋白偶联受体、T细胞受体和B细胞受体等多种上游信号通路分子的汇合点。其最终功能是通过磷酸化级联反应将环境刺激传递到细胞核，从而产生协调的细胞反应。在哺乳动物细胞中有三种不同的MAPK通路：细胞外信号调节激酶（ERKs或p42/44 MAPK）通路、c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路和p38 MAPK通路。ERKs通路通过有丝分裂和增殖刺激被激活，而JNK和p38 MAPK通路（应激激活的蛋白激酶）对炎症和环境物理损伤刺激产生效应[35]。
4.4.1 p38 MAPK通路Li等[36]研究表明，SR哮喘人群的CD14+单核细胞中p38 MAPK磷酸化明显强于SS哮喘人群；同时发现，SR哮喘的发病与p38 MAPK通路的选择性活化相关。炎性细胞因子、趋化因子、生长因子及自由基的持续产生均可导致大量MAPK激活[35]。其中IL-2、IL-4和IL-13可增强p38 MAPK活性导致GR磷酸化增加，从而使核易位减少并降低GR-GRE亲合力，降低抗炎效应[2]。Lea等[37]研究发现p38 MAPK抑制剂可协同提高哮喘人群巨噬细胞中GC作用。VD在单核细胞来源的树突状细胞中可抑制LPS刺激相关的p38 MAPK信号通路的激活[31]，并减少p38 MAPK和ERK1/2的磷酸化，而这一过程与IL-6表达水平的降低有关[38]。
4.4.2 JNK通路JNK可抑制80%GR启动子活性[15]。JNK被促炎性细胞因子激活后，可直接介导GR-Ser226磷酸化，抑制其核转移过程并降低GR-GRE亲合力[19]。而VD可抑制JNK活化[39]。
4.4.3 MAPK磷酸酶-1有研究发现，GC对中性粒细胞MAPK磷酸酶-1（MAPK phosphatase-1, MKP-1）（可抑制MAPK信号通路）诱导的减弱可能是SR哮喘人群气道中性粒细胞炎症持续存在的重要原因[40-41]。然而，VD可有效诱导MPK-1的表达[40]；Zhang等[14]研究发现，在单核细胞中VD可促进GC对MKP-1的诱导表达。此外，熊安吉[42]研究发现，VD可上调MKP-1及IL-10表达，降低趋化因子（FKN）水平，从而协同增强甲基强的松龙对哮喘小鼠气道的抗炎效应。但是否在人类发挥同一效应，有待于进一步研究。
5 抑制LPS活性LPS活化肺巨噬细胞后产生的IL-27联合IFN-γ共同抑制GR核易位，进而导致GC抵抗性炎症的发生[8]。Zhang等[14]研究发现，VD和GC在参与外周血单个核细胞（PBMCs）抑制LPS产生细胞因子的过程中存在协同关系。另外，VD可抑制LPS所诱导的活性氧产生，同时减少上皮细胞内TNF-α和NF-κB的产生[16]。进而说明VD可从多途径减少中性粒细胞趋化反应的发生以降低GC抵抗效应。
6 通过调节核转录因子活化蛋白1信号通路核转录因子活化蛋白1（AP-1）是位于JNK信号通路下游的关键信号蛋白分子[15]。在细胞核内过度活化的AP-1可干扰GR-GRE亲合力[13]。JunB-Batf-IRF4复合物与IL-17基因启动子上的AP1-IRF复合物结合，可诱导IL-17基因的表达[43]，进而参与GC抵抗。此外，AP-1参与LPS所诱导的启动子活动，进一步参与GC抵抗性炎症的发生及持续[44]。VD可抑制SR哮喘人群T淋巴细胞内JNK/AP-1信号通路而促进磷酸化GR的表达，进而改善GC抵抗[15]。
7 减少Bcl-2蛋白过表达Bcl-2蛋白的过度表达促进支气管肺泡灌洗液内中性粒细胞的持续存在[45]。有研究表明Bcl-2蛋白抑制剂靶向诱导粒细胞凋亡从而缓解气道炎症反应的GC抵抗[46]。卫承华[47]研究证实，VD可下调Bcl-2基因的mRNA表达。另外，桂明才等[48]研究结果表明，VD通过降低PI3K及Bcl-2蛋白表达，从而削弱Bcl-2蛋白的凋亡抑制作用，进而促进细胞凋亡发生。
8 蛋白磷酸酶2A参与激素抵抗蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A, PP2A）是真核生物体内一种重要的Ser/Thr蛋白磷酸酶，其存在于体内胞浆，具有广泛去磷酸化作用[49]。其活性与GC-GR复合物的核易位密切相关[50]。有研究发现，在SR哮喘人群存在PP2A表达的降低。而其表达及活性的降低均可导致GR-Ser226去磷酸化及核易位减少[19]，同时可使JNK磷酸化增加[51]，二者共同参与GC抵抗的发生发展。Kobayashi等[52]研究表明，在JNK1和GR-Ser226去磷酸化机制的调节中，PTP RR作为调节酪氨酸磷酸化的蛋白酪氨酸磷酸酶（在调节信号分子如MAPK中，发挥重要作用）家族成员之一，与PP2A可能在GC抵抗的调节中发挥协同作用。
9 气道平滑肌细胞异常参与激素抵抗1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate, S1P）是具有生物活性的细胞膜重要组成部分及鞘脂类代谢产物之一，同时是调节细胞多种生物学功能的重要信号分子[53]。Fuerst等[54]研究发现，S1P可诱导气道平滑肌细胞的GC抵抗，其作用于S1P2和S1P3受体从而导致细胞内钙活化并调节细胞外信号传递及Rho相关激酶调控基因的表达，然而以上S1P效应均不受GC抑制。另外有学者提出，哮喘人群气道平滑肌细胞的异常参与GC抵抗机制[55]，可能涉及TNF-α诱导p38 MAPK活性增加进而抑制抗炎基因转录[2]。以上为哮喘GC抵抗机制提供了新思路。
10 其他参与激素抵抗机制氧化应激不仅可引起NF-κB和AP-1活性的增强[56]，也可上调PI3K-δ的表达导致HDAC2活性下调，从而降低GR活性[2, 11]。热休克蛋白90（HSP90）是一种有助于防止其他蛋白质被破坏的伴侣蛋白[19]，其是GR折叠、成熟、核易位及降解过程的必需分子[57]。GC对淋巴细胞增殖的抑制与HSP90 mRNA表达水平呈负相关[58]。另外有研究表明，急性病毒感染与SR哮喘的发生相关。鼻病毒被报告可通过不同机制诱导JNK和NF-κB活化，并通过减少GRα核易位参与GC抵抗[59]。体外多种细胞（如单核细胞、中性粒细胞和呼吸道上皮细胞）研究表明，VD可诱导血清抗菌肽人类阳离子抗菌蛋白18（hCAP18）（人类抗菌肽家族成员之一，抗菌肽是参与哮喘肺部炎症调节及降低感染风险的关键物质）的产生从而增强呼吸道的抗菌能力[6]。
11 展望综上所述，免疫调节、炎症反应、GC抗炎过程的分子调节及异常气道平滑肌细胞的参与等多种机制交互影响促进，共同参与SR哮喘的发生发展。同时，VD参与SR哮喘发病过程的多重调控，涉及免疫应答、炎症调节、GR、HDAC2、LPS及AP-1等机制，进一步说明其与GC对SR哮喘治疗存在协同性。然而，VD与PP2A、S1P及HSP90等机制相关性有待于进一步明确探究。深入探究SR哮喘的分子机制及VD在不同水平的调控机制，将有助于正确防治SR哮喘，提高人群生活质量，降低病死率。
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