川崎病（KD）是以全身中小动脉炎为病理改变的一种自限性疾病，主要损害冠状动脉，引起冠状动脉病变（CAL）。未经治疗的患儿CAL发病率可达25%，而经大剂量免疫球蛋白治疗后CAL发病率降至3%~5%^[1-2]，其中部分患儿可发生冠状动脉瘤（CAA），形成冠状动脉血栓（CAT），进一步导致冠状动脉管腔狭窄、阻塞，甚至心肌梗死，故防止CAT形成是KD合并CAA患儿治疗过程中的重要目标，需要根据患儿CAL严重程度临床分级制定方案并长期随访^[3-5]。目前关于KD患儿CAT的预防及治疗指南多参照已知的KD病理改变、回顾性的病例报道及成人处理冠状动脉病变的经验^[6]。在2004年美国心脏病协会KD诊疗方案中指出：对于KD并发冠状动脉多支受累或者复杂动脉瘤，建议应用阿司匹林联合华法林或低分子肝素治疗，也有许多专家推荐联用阿司匹林和氯吡格雷治疗^[3]。

氯吡格雷是一种有效的抗血小板药物，其作用在治疗成人心血管疾病中得到肯定，主要用于动脉血栓形成的二级预防，与阿司匹林联合用于防止冠状动脉支架病人血栓形成^[7]。但对该药在KD合并CAA患儿抗血小板聚集、防止冠状动脉血栓的有效性及出血风险中的相关临床研究还很缺乏。现对氯吡格雷联合小剂量阿司匹林在KD合并CAA患儿的长期抗血栓治疗中所起的作用进行探讨。

2013年1月至2018年6月成都市妇女儿童中心医院共收治KD患儿2 032例，KD的诊断标准符合参考文献^[8]。经超声心动图诊断为合并多发中小型CAA的KD患儿77例，其中男57例，女20例；年龄2个月至9岁，< 1岁11例（14%），1岁~ 39例（51%），3~5岁17例（22%），> 5岁10例（13%）；6例于病程的5~7 d检出CAA，63例于病程的8~14 d检出CAA，8例于病程的15~21 d检出CAA。该77例CAA患儿在确诊及治疗前均无血栓形成。CAA的诊断及分级标准参照参考文献^[3-4]。所有患儿于急性期均给予单次静脉输注大剂量（2 g/kg）静脉注射丙种球蛋白（IVIG）及大剂量阿司匹林（每日30~50 mg/kg），分3次口服，对部分IVIG无反应患儿应用第二剂IVIG或评估后同时加激素治疗。

本研究获得成都市妇女儿童中心医院医学伦理委员会批准并由患儿父母或其监护人签署知情同意书。

将77例KD合并CAA患儿随机分为观察组（n=38）和对照组（n=39），观察组接受氯吡格雷+阿司匹林治疗，对照组接受低分子肝素+阿司匹林治疗。具体用药方法如下：热退后72 h将阿司匹林改为小剂量（3~5 mg/kg）口服，每日1次^[3]；氯吡格雷（1.0 mg/kg）口服，每日1次^{[3, 9-10]}；低分子肝素：年龄 < 12个月剂量为每日1.5 mg/kg，年龄 > 12个月剂量为每日1.0 mg/kg，分2次（即隔12 h）皮下注射^{[3, 9]}，调整凝血因子Xa水平于0.5~1.0 U/mL。随访中，若观察组中出现CAA进一步扩张患儿，则停用氯吡格雷，改为低分子肝素抗凝。病程3个月后，两组所有CAA稳定患儿均给予阿司匹林+氯吡格雷口服；而对两组中如有进展为巨大CAA的患儿则改为阿司匹林+华法林抗凝治疗。两组患儿分别于出院后1周、2周、3周、4周、2个月、3个月、6个月、1年复诊，1年后每半年复诊1次。复诊时行体格检查、心电图、超声心动图、血常规及凝血功能、肝肾功能等检查，随访其临床表现、冠状动脉变化情况及并发症发生情况。比较两组患儿在病程3个月时的心血管事件发生、CAA变化情况及并发症发生情况。

所有KD患儿于发病急性期行超声心动图探测冠状动脉内径。采用Philips IE33超声诊断仪，探头频率为3~8 MHz及4~12 MHz。主要观察有无CAA及冠状动脉扩张（CAD）并测量内径。此后对小型CAA患儿每周复查超声心动图，而对中型及巨大CAA患儿每3~5 d复查；病程1个月后对所有患儿每2周复查1次超声心动图直至病程满3个月，之后每3~6个月复查。所有超声检查由专人专机完成。

小型冠状动脉瘤：冠状动脉内径≤4 mm，或年长儿（≥5岁）冠状动脉扩张内径小于正常1.5倍；中型冠状动脉瘤：冠状动脉内径 > 4 mm且≤8 mm，或年长儿（≥5岁）冠状动脉扩张内径大于正常1.5~4倍；巨大冠状动脉瘤：冠状动脉内径 > 8 mm，或年长儿（≥5岁）冠状动脉扩张内径大于正常4倍。冠状动脉多分支受累且分级均为Ⅳ级^[3-4]。

包括血栓形成、心肌梗死、冠状动脉狭窄、心脏长大、左心功能降低。

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两样本t检验。计数资料采用例数和百分率（%）表示，两组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

两组患儿冠状动脉各分支均有受累：左冠状动脉主干+前降支+右冠状动脉受累45例，左冠状动脉主干+前降支+回旋支+右冠状动脉受累7例，前降支+右冠状动脉受累17例，前降支+回旋支+右冠状动脉受累8例。77例患儿中，中型CAA 68例，小型CAA 9例。观察组中，男26例，女12例，年龄2.9±2.2岁；中型CAA 33例（87%），小型CAA 5例（13%）。对照组中，男31例，女8例，年龄2.8±2.5岁；中型CAA 35例（90%），小型CAA 4例（10%）。两组在性别、年龄、CAA类型等方面比较，差异均无统计学意义，具有可比性（P > 0.05），见表 1。

表 1 Table 1

表 1 两组基线水平的比较

表 1 两组基线水平的比较 组别 n 年龄 (x±s, 岁) 性别(男/女, 例) CAA类型[例(%)] 小型 中型 对照组 39 2.8±2.5 31/8 4(10) 35(90) 观察组 38 2.9±2.2 26/12 5(13) 33(87) χ2/t值 0.186 1.226 0.157 P值 0.853 0.268 0.692

随访至3个月时，观察组中，6例冠状动脉恢复正常，11例冠状动脉较前回缩，19例冠状动脉稳定，1例在病程第3周时发展为巨大冠状动脉瘤，1例在病程第4周时发展为巨大冠状动脉瘤；对照组中，7例冠状动脉恢复正常，13例冠状动脉较前回缩，18例冠状动脉稳定，1例在病程第3周时发展为巨大冠状动脉瘤。两组冠状动脉变化情况比较差异无统计学意义（χ²=0.591，P=0.946）。

观察期内，观察组中1例（3%）中型CAA患儿发生CAT，对该患儿暂停氯吡格雷，予低分子肝素治疗量进行抗凝治疗^[3]，每3 d随访1次心脏超声，1周后血栓消失，继续改为氯吡格雷口服，随访中该例患儿未再发生血栓；对照组无患儿发生CAT。两组均无心肌梗死、冠状动脉狭窄、心脏长大及左心功能降低发生。两组心血管事件发生率比较差异无统计学意义（P=0.494）。

观察组有2例出现鼻衄，鼻出血经压迫后可停止；6例出现双下肢瘀斑，对此类患儿予氯吡格雷减量至0.5 mg/kg口服，每日1次，减量后患儿皮肤瘀斑逐渐消退，无新的瘀斑出现。对照组1例出现鼻衄，每次量少，经压迫后可停止；7例出现注射部位瘀点、瘀斑，无其他部位出血，予更换注射部位继续治疗。两组随访中数次查凝血功能及肝肾功能均正常，两组均未发生其他部位出血，也未发生颅内及消化道出血等严重出血事件。

KD急性期及合并CAL患儿的恢复期均伴有血管内皮细胞损伤、血小板数量增加及活化，以及纤维蛋白溶解异常，使机体处于高凝状态^[11-13]，这种高凝状态在KD急性期及以后的很长一段时间内持续存在；同时CAA患者存在血流动力学异常，在CAA处血流缓慢，产生涡流，从而促进血小板黏附及凝血因子聚集^[14]。以上因素均容易导致血栓形成，而CAT形成可导致心肌梗死的发生，使患儿致残或猝死。临床上大量资料证实大部分KD合并CAT患者的血栓形成和心肌梗死发生在发病的前3个月内^[15]，因此，前3个月的抗血栓治疗尤其重要，对此类患儿需要密切随访心脏超声、合理选用抗血栓药物及长期管理^[16]。

KD合并CAA的抗血栓治疗药物包括抗血小板药物和抗凝药物。抗凝药物中，华法林可以长期口服，使用方便，但华法林的代谢受多种食物及药物影响，从而使华法林的用药管理比较困难，而且使用过程中需要反复采血并根据国际标准化比率（INR）动态调整剂量，在婴幼儿中，易造成创伤导致家长依从性降低，加大了INR的监测难度，从而不能充分发挥华法林的抗凝作用。低分子肝素能更好的地抗凝血因子Xa活性，还有轻微的抗凝血酶作用，抗凝反应好且生物利用度高，而且半衰期短，不需要监测凝血功能，出血的发生率很低，对于持续存在CAA的6个月以下KD小婴儿甚至可以连续使用3个月^[15]，除抗凝作用以外，低分子肝素对动脉的重塑性优于华法林^[17-18]。

CAL的抗血小板治疗包括单用阿司匹林、阿司匹林联合双嘧达莫或氯吡格雷^{[4, 18]}。由于双嘧达莫有扩血管作用，可使远端动脉瘤的血流减少产生窃血现象，故不建议长期应用。氯吡格雷通过与血小板二磷酸腺苷受体选择性结合，抑制二磷酸腺苷途径从而抑制血小板聚集，该药除有抗血小板活性外，还有纤溶及溶栓作用，而且不良反应小^[19]，尽管波立维（硫酸氢氯吡格雷片）在我国的药物说明书上没有儿童适应症，但在日本及美国心脏协会的管理指南中均有明确的儿童用法为1 mg/kg，每日1次^{[3, 5, 9]}。本研究以3个月为观察期，应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗KD合并CAA，并与低分子肝素联合阿司匹林治疗相比较，综合评估其疗效及安全性，结果两组均达到了较好的抗血栓效果，观察组仅有1例在病程第3周（即第3次复查心脏超声）时检出血栓，在积极给予低分子肝素抗凝治疗后血栓逐渐消失，其余患儿均未发生血栓。随访中所有患儿均未出现严重出血，观察组出现双下肢瘀斑6例，鼻衄2例，未见其他部位出血，予氯吡格雷减量至每日0.5 mg/kg后瘀斑逐渐消失，再未发生鼻出血，不良反应发生轻微，与冯智等^[20]的临床观察一致。两组患儿在病程3个月后除了对发展为巨大CAA患儿继续用阿司匹林联合华法林外，其余CAA稳定患儿均改为氯吡格雷联合阿司匹林口服，并继续随访，定期做心脏彩超、24 h动态心电图、凝血功能、血常规及肝肾功能检测，目前部分患儿冠状动脉已恢复正常，未发生血栓、心肌梗死等心血管事件，也无严重出血事件发生，肝肾功能也未出现损害。

由以上研究，说明对KD合并CAA患儿口服氯吡格雷每日0.5~1.0 mg/kg联合阿司匹林抗血栓治疗与低分子肝素联合阿司匹林治疗一样安全有效，而且每日口服一次，不受食物及其他药物影响，患儿和家长依从性好，不影响治疗效果，治疗途径优于低分子肝素，可作为低分子肝素治疗的替代方案。2017年美国心脏协会在《川崎病的诊断、治疗及远期管理》中也提出对于持续存在的中小型CAA，阿司匹林联合氯吡格雷可作为华法林或低分子肝素抗凝治疗的替代治疗（IIb类）^[21]。本研究中，两组患儿在冠状动脉变化情况比较差异无统计学意义，虽然部分患儿冠状动脉完全恢复正常，部分冠状动脉回缩，但并无证据表明两组药物有促进冠状动脉恢复的作用，考虑与患儿自身冠状动脉恢复有关。

本研究的局限性：（1）样本数量较少，非大样本随机双盲研究。（2）部分病例观察时间较短，还需继续观察随访。