2019, Vol. 21
婴儿痉挛症是一种严重的、与年龄相关的难治性癫痫综合征，特征表现是点头拥抱样痉挛发作、脑电图高度失律以及智力、运动发育落后[1]。其一旦发作较难控制，预后极差，70%~90%的患儿伴有严重的认知功能障碍，给家庭和社会增加了沉重的负担[2]。常规的抗癫痫药物对大部分婴儿痉挛症患儿不起作用，但50%~88%的患儿对促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）治疗有效，是目前国际公认的一线治疗方法[3]。因此，探讨婴儿痉挛症患儿首次ACTH治疗中的相关因素对痉挛控制时间的影响，可为临床治疗提供参考依据。本研究对2008年1月至2013年10月在解放军总医院儿童医学中心住院进行首次ACTH治疗的婴儿痉挛症患儿进行随访和分析，采用Cox比例风险回归模型（简称Cox回归模型）分析ACTH治疗的相关暴露因素对痉挛控制时间的影响，现将结果报告如下。
1 资料与方法 1.1 入组及排除标准选择2008年1月至2013年10月在解放军总医院儿童医学中心住院进行首次ACTH治疗的72例婴儿痉挛症患儿为研究对象，入组年龄为5~33个月，中位入组年龄为9（7，14）个月。采用随机数字表，随机选取55例行ACTH联合硫酸镁治疗，为ACTH+硫酸镁组；17例行ACTH单药治疗，为ACTH组。
所有入组病例均符合2017年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）制订的婴儿痉挛症诊断标准[4]：（1）起病年龄多 < 12个月，临床典型症状表现为突然或短暂颈部、躯干和四肢同步或不对称痉挛；（2）发作间期脑电图高度失律；（3）伴有精神运动发育迟滞或倒退。
排除标准为：（1）本次入院前曾接受过ACTH治疗者；（2）因感染、严重腹泻、高血压、心律失常、电解质紊乱等副作用以及其他原因所致的ACTH或ACTH联合硫酸镁疗程不足3周者；（3）ACTH剂量大于或小于25 U/d，或间断使用或肌肉注射者。
本研究获得解放军总医院医学伦理委员批准（伦字第2019-047号），所有患儿监护人均已签署书面知情同意。
1.2 资料采集收集患儿的基本信息，包括性别、就诊年龄、出生史、家族史及生长发育史等；记录患儿发病信息，包括家长观察到的痉挛发病年龄、治疗前痉挛发作持续时间及频率、痉挛发作类型及脑电图、ACTH治疗前使用抗癫痫药物种类、遗传代谢筛查、染色体、头颅影像学等检查结果；电话随访或门诊随诊患儿治疗后情况，记录患儿首次应用ACTH或ACTH联合硫酸镁治疗的痉挛控制效果。
1.3 药物治疗患儿治疗前取仰卧位，采用Philips Agilent M1250A V24型监护仪监测患儿呼吸频率、心率、血压，记录患儿皮肤颜色、体表温度以及四肢末梢循环。给予ACTH或ACTH联合硫酸镁，疗程均为3周。ACTH（注射用促皮质素，上海第一生化药业有限公司，25 U/支）25 U加入5%葡萄糖溶液100 mL，静滴6 h以上。25%硫酸镁（天津金耀氨基酸有限公司，10 mL/支）0.25 g/kg，加入5%葡萄糖溶液100 mL，静滴5 h以上。均采用微量注射泵控制滴液速度。患儿入院前已口服抗癫痫药物维持不变。
1.4 短期疗效评估患儿药物疗程结束时，评估短期疗效，根据以往文献[5-6]进行评价：疗程结束时患儿无痉挛发作为控制，发作频率减少≥50%为改善，痉挛发作次数较前减少 < 50%或无减少为无效。其中，发作控制和改善均判定为治疗有效。
在疗程结束时对脑电图予以复查，治疗后脑电图转归的标准[7]：（1）恢复：脑电图显示正常或界限性脑电图；（2）好转：脑电图未见高度失律；（3）无改善：脑电图仍提示高度失律或变异型高度失律，或与治疗前脑电图相比基本无变化。
1.5 长期随访中位随访时间为15.5（12.3，18.0）个月。随访方法包括本院小儿神经专科门诊复诊、住院复查和/或电话随访。随访内容包括主要为痉挛控制时间、病情进展时间、发作类型、末次脑电图结果等。
病情进展包括：（1）复发：控制后再次出现痉挛发作或转为其他类型发作形式[8]；（2）缓解失败：改善后，痉挛发作再次增加至ACTH治疗前基线频率50%以上。
痉挛控制时间以婴儿痉挛症患儿治疗有效开始到出现病情进展的时间，若截止调查患儿未出现病情进展则定义为截尾数据[9]，以痉挛控制时间评价长期疗效。
1.6 婴儿痉挛症ACTH治疗相关因素调查根据临床调查以及相关文献，选取6个婴儿痉挛症患儿ACTH治疗相关暴露因素，包括发病年龄、性别、有明确病因（遗传、感染、代谢、结构、免疫）或不明原因、治疗前痉挛发作频率、治疗前痉挛发作持续时间、是否联合治疗（ACTH单用或联合硫酸镁），以痉挛控制时间分别对以上各因素进行Cox回归模型分析，分析相关暴露因素对痉挛控制时间的影响。
1.7 统计学分析应用统计软件SPSS 20.0进行统计学分析。计数资料以百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。非正态分布计量资料以中位数(四分位间距) [M（P25，P75）]表示。采用Cox回归模型进行影响因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 婴儿痉挛症患儿一般情况72例婴儿痉挛症患儿中，男48例（67%），发病年龄为6（4，7）个月，51例（71%）治疗前痉挛发作持续时间 > 2个月，58例（81%）脑电图呈典型高度失律，23例（32%）病因不明。ACTH+硫酸镁组55例（76%），ACTH组17例（24%），两组间性别、治疗前痉挛发作持续时间、痉挛发作类型、治疗前痉挛发作频率、ACTH治疗前使用抗癫痫药物种类、脑电图、病因方面差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 表 1 两组患儿一般资料比较 [n（%）] |
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72例患儿经3周药物治疗后，治疗有效者55例（76%），其中ACTH组12例（71%），ACTH+硫酸镁组43例（78%），两组间短期疗效差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。
| 表 2 两组患儿短期疗效比较 [n（%）] |
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本研究确定发病年龄、性别、病因（有明确病因或不明原因）、治疗前痉挛发作频率、治疗前痉挛发作持续时间、是否联合治疗（ACTH单用或联合硫酸镁）6个暴露因素，以随访 > 1年的55例患儿的痉挛控制时间分别对以上各因素进行单因素Cox回归模型分析，发现其中3个因素可能对痉挛控制时间产生显著性影响（P < 0.05），分别为病因、治疗前痉挛发作频率和联合治疗，见表 3。
| 表 3 相关暴露因素的单因素Cox回归模型分析 |
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对上述单因素分析结果中差异具有统计学意义的3个影响因素进行多因素Cox回归模型分析，以3个影响因素作为自变量分析对痉挛控制时间的影响，发现病因（已知病因或不明原因）、治疗前痉挛发作频率、是否联合治疗（ACTH单用或联合硫酸镁）3个因素对痉挛控制时间具有显著性影响（P < 0.05），已知病因的患儿痉挛控制时间较短，而治疗前痉挛发作频率较低及ACTH联合硫酸镁治疗的患儿痉挛控制时间较长（均P < 0.05）。条件指数不超过30，说明3个因素不存在共线性问题。见表 4。
| 表 4 相关暴露因素的多因素Cox回归模型分析 |
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目前对婴儿痉挛症的治疗尚无统一方案。抗癫痫药物（如丙戊酸钠、托吡酯等）、ACTH、大剂量维生素B6、生酮饮食、手术等方法均可用于婴儿痉挛症的治疗[10]。在上述治疗方法中，传统的抗癫痫药物痉挛发作控制率相对较低；生酮饮食常因患儿依从性较差而中止；手术治疗又有其局限性，如仅适用于局灶性皮层发育不良等患儿；故ACTH以较高的痉挛发作缓解率和脑电图高度失律改善率成为婴儿痉挛症的一线用药[11]。美国神经病学学会（American Academy of Neurology, AAN）和儿童神经学会（Child Neurology Society, CNS）于2004年联合发布基于循证医学的临床实践指南中认为ACTH对短期控制痉挛发作、改善脑电图高度失律方面有效，但其长期疗效不明确[12]。仅有少量小样本研究对婴儿痉挛症患儿ACTH治疗后的复发进行了研究，日本一项对39例婴儿痉挛症患儿进行随访3年的研究显示，ACTH治疗后16例（41%）出现了复发[13]。
ACTH副作用众多，其中包括高血压的发生，而硫酸镁本身可作为降压药物使用，既往我们的研究中已明确，硫酸镁能预防ACTH治疗婴儿痉挛症过程中高血压的发生，有利于完成疗程，尽早控制病情[14]。除此之外，越来越多的研究表明镁离子可能参与了癫痫的发病过程，Hallak等[15]发现外周给予硫酸镁后，大鼠脑组织中镁离子含量显著升高，可提高癫痫发作的阈值，将不应期延长，还能阻滞电刺激引起的突触传导电位，抑制中枢神经元的爆发性放电。镁离子对于神经传导功能很重要，能起到稳定细胞膜的作用，从而阻止癫痫发作[16]。曾有报道显示癫痫患者血清镁的水平较低，而这种降低可能导致了癫痫的发生。其作用机制可能为，镁离子通过电压门控通道阻断N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）所介导的癫痫发作，并且能提高NMDA诱导的阳性膜电位的阈值[17]。同样在临床治疗上，曾有研究报道，2名难治性癫痫的患儿给予硫酸镁输注治疗后，癫痫发作明显改善[18]。因此，镁离子的补充可能有益于癫痫发作的控制，基于以上所述，我们在临床中也已经开始应用硫酸镁辅助治疗婴儿痉挛症这一特殊类型癫痫综合征的患儿。
国外一项随机对照试验中发现，使用ACTH治疗49例患儿，观察2周后，30例治疗有效，其中18例出现痉挛发作完全缓解，12例痉挛发作较前减少 > 50%，痉挛发作控制有效率为61.2%[19]。而本研究中55例使用ACTH联合硫酸镁治疗的患儿中有43例治疗有效，其痉挛发作控制有效率为78%，与17例ACTH单药治疗的有效率71%未见明显差异。
本研究发现，无论是单用ACTH还是ACTH联合硫酸镁均取得了较好的短期疗效。病因（已知病因或不明原因）、治疗前痉挛发作频率、是否联合治疗（ACTH单用或联合硫酸镁）3个因素对痉挛控制时间具有显著性影响。已知病因的患儿，在痉挛控制后，其控制时间较短，其原因可能在于基础病因的不可逆所致。治疗前发作频率较低的患儿痉挛控制时间较长，这与既往文献报道一致[20]，具体原因不明，可能与其病情严重程度相关。给予ACTH联合硫酸镁治疗后，痉挛控制时间明显增加，可能与前文所述的镁离子抗惊厥机制相关，两者间的协同作用可能增加了痉挛控制时间。
婴儿痉挛症病因复杂多样，约有200多种，包括新生儿缺氧缺血性脑病、颅内出血、早产及低体重儿、新生儿低血糖、神经皮肤综合征、遗传代谢病、中枢神经系统感染及脑发育畸形等[21]。约70%~80%婴儿痉挛症患儿有明确病因，少部分为不明原因[22]，本研究表明已知病因婴儿痉挛症患儿的长期痉挛控制率较不明原因低，可能因为结构性或代谢性病因更容易出现病情进展。虽然ACTH联合硫酸镁组的短期疗效与单用ACTH组相当，但ACTH联合硫酸镁治疗可以减少远期病情进展。
综上所述，对于首诊的婴儿痉挛症患儿，应尽可能明确病因，有助于评估预后；及早应用ACTH联合硫酸镁治疗，可能改善预后。
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