随着分子生物学、细胞遗传学、药物代谢酶等研究的不断深入，急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）这一威胁儿童生命的最常见的恶性肿瘤疗效不断提高。我国自2008年首次开展CCLG-ALL2008方案的多中心临床队列研究，协作组发表中位随访47.3个月的生存分析数据，5年无事件生存（EFS）率为79.9%^[1]，接近国际先进水平。我中心参与CCLG-ALL2008方案的临床研究，中位随访时间超过5年，现对940例应用此方案治疗的ALL患儿进行回顾性队列研究，评估不同分子生物学特征ALL患儿的长期疗效。

选取2008年1月至2015年4月于中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心初诊并按CCLG-ALL2008方案接受治疗的ALL患儿共940例为研究对象，其中男570例，女370例，男女比为1.54 : 1，中位年龄5（1~15）岁。所有病例的诊断和疗效标准按照《血液病诊断及疗效标准》第3版^[2]。

所有患儿按CCLG-ALL2008方案^[3-5]设定的危险度分级进行划分及治疗。CCLG-ALL2008方案是以BFM-95方案为蓝本，主要进行以下几点调整：（1）柔红霉素用量减少为25 mg/m²。（2）大剂量甲氨喋呤用量在标危组减为2 g/m²。（3）取消了预防性颅脑放疗。

总体生存（OS）：从开始治疗至死亡或末次随访的时间。EFS：从开始治疗至第1次事件发生或末次随访时间；事件评估包括：诱导治疗未达完全缓解（CR）、失访、任何部位的复发、CR期间的死亡和发生第二肿瘤。失访：进入第2个疗程后放弃治疗或完成化疗后1年内无任何形式随访记录，失访患者OS期计算至末次随访日。

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料采用中位数（范围）表示，多组间的比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料采用百分率（%）表示，样本率的比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier法评估患儿的OS率和EFS率并绘制生存曲线，组间患儿OS率和EFS率的比较采用log-rank检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

940例ALL患儿中，ETV6-RUNX1阳性177例（18.8%），TCF3-PBX1阳性56例（6.0%），BCR-ABL阳性44例（4.7%），MLL重排阳性19例（2.0%），无以上分子生物学特征患儿644例（68.5%）。

940例初诊ALL患儿中，916例患儿经VDLD方案（长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶/培门冬酶+地塞米松）诱导化疗达CR，一疗程CR率为97.4%。ETV6-RUNX1阳性、TCF3-PBX1阳性、BCR-ABL阳性、MLL重排阳性、无以上分子生物学特征患儿一疗程CR率分别为97.2%（172/177）、98.2%（55/56）、84.1%（37/44）、100%（19/19）、98.3%（633/644），经比较差异有统计学意义（χ²=34.078，P < 0.001）。

916例经治疗后达CR患儿中，201例（21.9%）患儿复发。不同分子生物学特征患儿复发率及复发时间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。其中MLL重排阳性、TCF3-PBX1阳性及BCR-ABL阳性患儿复发率较高；且ETV6-RUNX1阳性患儿易于晚期复发，MLL重排阳性患儿易于早期复发。见表 1。

表 1 Table 1

表 1 不同分子生物学特征患儿复发情况分析

表 1 不同分子生物学特征患儿复发情况分析 分子生物学特征 例数 复发[例(%)] 复发时间[中位数(范围), 月] ETV6-RUNX1 177 27(15.3) 36.5(6.0~82.0) TCF3-PBX1 56 20(35.7) 17.0(3.0~47.0) BCR-ABL 44 13(29.5) 13.5(6.0~58.0) MLL重排 19 9(47.4) 6.0(4.0~34.0) 无分子生物学特征 644 132(20.5) 19.0(4.0~80.0) χ2/H值 18.516 28.116 P值 0.001 < 0.001

随访时间截止至2018年12月，随访中位时间为65（1~128）个月。940例ALL患儿中，失访45例，占4.8%；5年OS率为（77.6±1.5）%，EFS率为（67.0±1.6）%；预期10年OS率为（76.5±1.5）%，EFS率为（65.1±1.7）%。ETV6-RUNX1阳性177例患儿中，预期10年OS率为（85.6±2.9）%，EFS率为（73.1±3.7）%；TCF3-PBX1阳性56例患儿中，预期10年OS率为（69.1±7.2）%，EFS率为（63.1±6.6）%；BCR-ABL阳性44例患儿中，预期10年OS率为（49.6±10.5）%，EFS率为（28.5±8.3）%；MLL重排阳性19例患儿中，预期10年OS率为（46.6±13.4）%，EFS率为（35.5±11.2）%；无以上分子生物学特征的644例患儿中，预期10年OS率为（77.0±1.8）%，EFS率为（67.2±2.0）%（图 1~2）。log-rank分析显示，伴有ETV6-RUNX1阳性ALL患儿的预期10年OS率明显高于伴有BCR-ABL阳性（χ²=27.476，P < 0.001）、MLL重排（χ²=29.046，P < 0.001）、TCF3-PBX1阳性（χ²=6.782，P=0.009）及无分子生物学特征（χ²=6.640，P=0.010）ALL患儿；伴有ETV6-RUNX1阳性ALL患儿的预期10年EFS率明显高于伴有BCR-ABL阳性（χ²=44.454，P < 0.001）及MLL重排（χ²=30.946，P < 0.001）ALL患儿，而与伴有TCF3-PBX1阳性（χ²=3.547，P=0.461）及无分子生物学特征（χ²=3.402，P=0.065）患儿的预期10年EFS率比较差异无统计学意义。

图 1 不同分子生物学特征ALL患儿总生存曲线

图 2 不同分子生物学特征ALL患儿无事件生存曲线

中国儿童白血病协作组自2008年开展了国内多中心儿童ALL治疗协作方案即CCLG-ALL2008方案，此方案是在德国柏林-法兰克福-蒙斯特（BFM）协作组和美国儿童肿瘤协作组的治疗方案基础上制定的，以形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学分型为诊断基础，以年龄、初诊白细胞数、免疫分型、泼尼松预治疗敏感性、分子生物学特征等进行危险性分组，总体上降低了标危组的化疗强度，增加了高危组的化疗强度，并取消了颅脑放疗，以三联鞘注代替来预防中枢神经系统白血病。

协作组在2018年发表了多中心总结数据，结果显示5年OS率及EFS率分别为85.3%和79.9%^[1]，国内亦有各中心的疗效总结，5年OS率和EFS率分别为80.6%和79.1%，中低危组2.5年OS率和EFS率分别为89.5%~96.1%和85.5%~93.0%^[4-5]。本研究的中位随访时间为65个月，失访率低，预期10年OS率及EFS率分别为（76.5±1.5）%和（65.1±1.7）%，与其他中心报道相似，但较St.Jude儿童医院报道的5年OS率（93.5%）仍存在差异^[6]。同时数据分析显示，伴有TCF3-PBX1融合基因阳性者预后相对较差，比文献报道的生存率低^[7-8]，可能与本组患儿起病时白细胞较高存在病例偏倚有关。而ETV6-RUNX1融合基因阳性者生存率与文献报道相似^[9]。

复发仍是导致儿童ALL治疗失败的最主要原因，本研究中患儿总复发率为21.9%，伴有BCR-ABL或TCF3-PBX1及合并MLL重排者更容易复发。合并MLL重排及BCR-ABL阳性患儿多早期复发，而ETV6-RUNX1融合基因阳性者复发相对较晚, 与文献报道一致^[10-12]。国内外报道儿童ALL采用微小残留病（MRD）作为治疗指导可明显提高生存率^[13-14]，且如能辨别Ph-like这一类基因表达谱与BCR-ABL阳性ALL患儿相似，却不伴有BCR-ABL融合基因突变的患者，加入靶向治疗可进一步提高疗效^[15-16]，但由于早期检测条件所限，本研究方案没有将MRD监测作为分型和调整危险度的依据，也未进行Ph-like等的检测，为本研究缺陷。

总之，回顾性分析本中心应用CCLG-ALL2008方案治疗初诊儿童ALL，结果显示第二肿瘤发生率低，与文献报道一致^[17]，并取得较好的长期疗效，接近国际先进协作组的疗效^[18-19]。MLL重排、BCR-ABL阳性仍是ALL高复发的风险因素，规律、足量应用酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗BCR-ABL阳性ALL，并定期检测MRD，通过先进的基因检测等手段，辨别出隐藏的高危因素，个体化加入靶向药物，免疫治疗等的应用，合理选择造血干细胞移植，可进一步提高儿童ALL的长期生存率。