2020, Vol. 22
早发型败血症（early-onset sepsis, EOS）是新生儿期严重的感染性疾病，临床表现不典型，缺乏特异性的生物学指标，而血培养阳性率不足2%[1]。但EOS进展快，延误诊治会增加死亡、脑室内出血和神经系统发育迟缓等不良后果的风险[2]。故EOS疑诊率高，抗生素使用率达74.7%~94%[3-4]，50%以上疑诊EOS新生儿的抗生素疗程超过5 d[5-6]。新生儿使用抗生素，尤其是长疗程使用（＞5 d）[7]，不仅可引起耐药性，还可能增加喘息和坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）等疾病风险[8-9]。Saini等[10]、Pasha等[11]和Stocker等[12]对胎龄＞34周的疑诊EOS新生儿的临床研究显示，缩短抗生素疗程未增加感染反复发生率，我国尚无类似报道。
EOS是由病原入侵引起的全身炎症反应，常见的临床表现有发热、呼吸困难、喂养差及循环差等，经有效抗生素治疗后，上述症状逐渐好转。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是目前用于评估EOS应用最广的生物学指标之一，CRP＞10 mg/L对于确诊EOS的灵敏度达88.9%[13]。《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》[14]指出：生后48 h内连续两次CRP正常，败血症阴性预测值达99.7%，可作为停用抗生素的指征。本研究旨在评估采用“临床好转且连续两次CRP正常（＜10 mg/L）”这种方式指导疑诊EOS新生儿抗生素的停用是否安全有效。
1 资料与方法 1.1 研究对象2019年2~7月和2018年2~7月入住我院新生儿病房且满足下述标准的患儿分别为观察组和对照组。
纳入标准：入院时日龄≤72 h、胎龄＞35周且疑诊EOS。疑诊EOS的诊断标准参照《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》[14]。
排除标准：存在增加感染风险的先天性疾病（如食道闭锁、先天性大疱性表皮松解症）、院外使用抗生素治疗、入院时感染风险评分（RCL评分）[12]（表 1）为3分或入院时采集的血培养结果报告阳性。
| 表 1 新生儿EOS感染风险评分（RCL评分）[12] |
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研究者对观察组患儿行实时RCL评分（每24 h 1次），若临床表现评分为0分，且连续两次CRP和/或超敏CRP正常（＜10 mg/L），可建议停用抗生素，是否停用抗生素由主治医生根据经验，并结合RCL评分决定。对照组患儿抗生素治疗参考新生儿败血症诊疗方案[15]，回顾性分析临床资料进行RCL评分。统计两组抗生素使用时间、住院时间、临床转归、感染反复及死亡等情况。本研究获得我院伦理委员会批准[批号：（2018）年伦审（研）第（173）号]，且已在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR1800019931）。
1.3 结局指标有效性评估：（1）抗生素使用时间：住院期间使用抗生素治疗的时间，若同时使用两种及以上抗生素，时间不累计；（2）住院时间：入院至出院的时间。
安全性评估：（1）治疗总有效率，根据患儿临床转归计算，为（痊愈人数+显效人数）/总人数。临床转归分为痊愈、显效和无效。痊愈：出院时RCL评分中临床表现与实验室检查两项均为0分。显效：出院时RCL评分中临床表现与实验室检查有1项为1分，但较入院时好转。无效：出院时RCL评分中临床表现与实验室检查至少1项为1分，较入院时无明显好转或加重。死亡：住院期间死亡。（2）感染反复[12]：停用抗生素治疗72 h内因感染再次使用抗生素或再入院。（3）新生儿死亡：生后28 d内死亡。
1.4 统计学分析采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，对符合正态分布的计量资料，以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验；对非正态分布的计量资料，以中位数（范围）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。对于计数资料，以例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验；若为有序多分类变量，组间比较采用非参数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况根据入选标准，观察组纳入428例，对照组328例。两组性别、出生方式及开始抗生素治疗的年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组相比，观察组胎龄较小、出生体重较低、感染风险评分为2分者比例较高（P＜0.05）。见表 2。
| 表 2 两组临床基本特征的比较 |
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观察组抗生素使用时间及住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。
| 表 3 两组抗生素使用总时间、住院时间、临床转归及感染反复率的比较 |
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住院期间观察组未使用抗生素治疗率为8.4%（36/428），明显高于对照组（2.7%，9/328）（χ2=10.654，P=0.001）。两组这些未使用抗生素治疗的患儿均好转出院。
2.3 疗效和感染反复率的比较观察组和对照组两组临床转归的比较差异无统计学意义（Z=-0.128，P=0.898）；两组治疗总有效率分别为97.7%（418/428）和96.3%（316/328），且均无死亡患儿（表 3）。
观察组停用抗生素72 h内再次使用抗生素治疗21例（4.9%），新增感染表现主要为发热（7例）、血便（4例）、白细胞降低（4例）及CRP升高（6例）等，治疗后均好转出院。对照组8例（2.4%）停药后感染反复。两组感染反复率的比较差异无统计学意义（χ2=3.065，P=0.08）（表 3）。
3 讨论抗生素是败血症治疗的首选药物，不同医疗机构抗生素使用疗程有差别[5]。英国国家卫生与临床优化研究所指南建议，若血培养阴性、感染可能性不大、临床好转且CRP升高程度不重或呈下降趋势，可考虑抗生素治疗36 h后停药[16]；美国儿科学会建议，若血培养阴性、临床好转且实验室检查指标正常，可于开始用药后48 h停药并出院[17]；我国2019年版指南对疑诊EOS的抗生素使用疗程无明确指导，但提出连续两次CRP正常可作为停用抗生素治疗的指征，如2~3日龄排除诊断，则必须停用抗生素[14]。可见，对疑诊EOS抗生素的治疗，国内外专家均倾向于尽早停药。调查显示，美国和挪威疑诊EOS抗生素治疗中位时间分别为5 d[5]和6 d[6]。本研究中对照组抗生素治疗中位时间接近7 d，提示疑诊EOS抗生素疗程可能偏长。由于EOS血培养阳性率低，临床常以连续监测多种生物学指标来指导抗生素治疗，故本研究以临床症状结合CRP连续监测指导新生儿EOS的抗生素使用。
降钙素原（procalcitonin, PCT）和CRP是临床常用的监测炎症、指导EOS抗生素治疗的生物学指标，临床研究显示二者各有优缺点。PCT在感染后2 h升高，10~12 h达高峰，对诊断新生儿败血症准确性较高[18]，灵敏度高于CRP（85% vs 71%）。当PCT临界区间设为0.5~1 ng/mL时，灵敏度达88%（82%~95%），若设为1.5~2 ng/mL，特异度达90%（77%~100%）[19]。对于3日龄内新生儿，连续两次PCT低于相应小时龄正常参考值下限，用于指导疑诊EOS的抗生素停用安全、有效[12]，是早期监测EOS病情及指导治疗的良好指标。新生儿CRP正常参考值为＜10 mg/L[20-22]，临床应用较PCT方便，CRP对败血症的阴性预测值高达99.7%，连续两次CRP正常可用于指导抗生素停用[14]。我院新生儿中心微创检测超敏CRP技术成熟，采血量仅20 μL[23]。国内仅部分机构可行微量PCT检测，我院尚未开展，需抽取静脉血约2~5 mL进行检测，有创且采血量较大。而且，PCT检测费用约为CRP的8倍，连续多次检测不仅增加血管并发症、医源性贫血风险，还加重经济负担，故本研究选择CRP作为连续多次检测指标，用于评估早期新生儿感染风险、指导抗生素停用。但CRP在感染后10~12 h升高，48 h达到高峰，且CRP正常不能否认感染的存在；外伤、手术及结缔组织疾病患者CRP亦升高，特异性较差[22]，CRP持续异常可能为非感染性疾病所致。故本研究中，患儿抗生素停用与否，由高年资新生儿专科主治医师结合临床表现及CRP综合判断。
抗生素在杀灭致病菌的同时，会造成肠道菌群失调等不良反应，长时间使用会增加耐药菌产生的可能性，而生后1周内使用广谱抗生素会增加学龄前期儿童反复喘息的风险[8]。抗生素治疗≥5 d，患儿罹患NEC或死亡的风险亦增加（OR=1.3，95%CI：1.1~1.54），抗生素使用时间每增加1 d，NEC的发病风险将增加7%[9]。故通过缩短疑诊EOS新生儿抗生素使用时间，可减少耐药菌的产生，亦可能减少其发生NEC、喘息及真菌感染等疾病的风险。本研究中，观察组年龄明显小于对照组，而RCL评分为2分的比例较对照组高，提示观察组患儿感染风险较高。经CRP指导的抗生素治疗策略管理后，观察组抗生素使用时间较对照组缩短，提示“临床症状好转、连续两次CRP正常”用于指导抗生素停用是有效的。Coggins等[21]报道的极低出生体重儿队列研究显示，开始抗生素治疗48 h内连续两次CRP＜10 mg/L用于指导抗生素停用，能显著减少抗生素暴露；Stocker等[12]亦发现，连续两次PCT正常用于指导胎龄＞34周的疑诊EOS患儿的抗生素治疗，可减少约9.9 h的抗生素暴露。因此，本研究与国外研究均显示，抗生素管理可显著减少新生儿抗生素暴露。
缩短抗生素治疗可避免长疗程使用抗生素的风险，但提早停用抗生素后可能导致感染扩散、反复甚至死亡。Coggins等[21]发现，减少抗生素暴露不增加死亡、脑室内出血或NEC发病风险。Saini等[10]对52例疑诊EOS的研究发现，抗生素疗程2~3 d组及7 d组的新生儿治疗失败率无明显差别（0% vs 11.5%，P=0.23）。Pasha等[11]对60例疑诊EOS的研究发现，抗生素疗程3 d组及5 d组新生儿治疗失败率差异无统计学意义（3.3% vs 0%，P=0.5）。Stocker等[12]对1 710例胎龄＞34周、需抗生素治疗的疑诊EOS新生儿的研究发现，试验组及对照组的感染反复率均小于1%（0.6% vs 0.5%）。本研究得到相似结果，提示“临床症状好转且连续两次CRP正常”用于指导抗生素停用是安全的，可作为抗生素管理模式的参考，以期减少疑诊EOS新生儿抗生素暴露，减少长疗程抗生素使用的不良后果。
长疗程使用抗生素除可增加新生儿NEC和喘息等疾病风险外，新生儿期间使用广谱抗生素是多重耐药革兰阴性菌败血症的独立危险因素（OR=5.97；95%CI：2.37~15.08；P＜0.001）[24]。本研究显示，两组分别有8.6%、2.7%的疑诊EOS新生儿未使用抗生素治疗，均好转出院，提示对感染可能性小的疑诊EOS新生儿，可不使用抗生素治疗，以减少相关风险。
总之，本研究显示，对于胎龄＞35周、血培养阴性且RCL评分≤2分的疑诊EOS新生儿，采用“临床好转且连续两次CRP正常”这种方法指导抗生素停用，可缩短抗生素疗程和住院时间，不增加感染反复发生率及病死率，可尝试临床推广。
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