多器官功能障碍综合征（multiple organ dys-function syndrome, MODS）指机体在经受严重损害后24 h内，发生2个及以上系统或器官功能衰竭^[1]，在新生儿中其常见病因包括重度窒息、脓毒症、遗传代谢性疾病等，病情进展迅速、预后差。连续性血液净化（continuous blood purification, CBP）又称为连续性肾替代治疗，近年来，随着CBP技术不断完善、提高，被广泛应用于临床，并逐步应用于救治危重新生儿，不再只局限于替代肾脏功能，在MODS、脓毒症、创伤及中毒等危重症的治疗中发挥重要作用^[2-3]。现将本院NICU应用CBP治疗21例新生儿MODS的临床资料进行分析，探讨CBP技术的应用疗效与并发症。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选取2015年11月至2019年4月于本院NICU住院并应用CBP治疗的21例MODS新生儿为研究对象，MODS诊断标准参考国际上比较著名的Proulx等^[1]改良的小儿MODS诊断标准，其中男15例，女6例，早产儿5例，足月儿16例，胎龄31⁺¹~41⁺¹周，入院日龄1~28 d，出生体重1.80~4.97 kg。原发疾病为重度室息7例，脓毒症10例，遗传代谢性疾病3例，先天性心脏病1例。功能衰竭器官或系统达3~6个（表 1）。本研究通过医院医学伦理委员会批准，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 CBP治疗方法

21例MODS新生儿应用CBP的指征为常规治疗效果差，合并有急性肾损伤（AKI）^[4]。CBP治疗无绝对禁忌证，但出现如下情形时应慎用：如低血压、出血倾向、颅内出血（尤其3级及以上颅内出血）。

具体治疗方法为：（1）CBP机器及滤器型号：使用金宝PRISMA FLEX血液净化机，滤器型号HF20（膜面积0.2 m²），管道容量60 mL。（2）CBP模式：均采用连续性静-静脉血液透析滤过。（3）血液通路：颈内静脉-股静脉分别置单腔静脉管，由股静脉出血，颈内静脉回血。（4）预冲：肝素生理盐水预充滤过器，再以红细胞悬液冲洗管路，待用。（5）抗凝：应用普通肝素抗凝，肝素首剂为20~50 U/kg，维持量为每小时5~40 U/kg。检测凝血时间，使活化凝血时间（activated clotting time, ACT）维持在180~220 s，同时定期检测凝血酶原时间（prothrombin time, PT）及部分活化凝血活酶时间（active partial thromboplastin time, APTT）来校准ACT的准确性。（6）液体配置：透析液及置换液相同，均于CBP治疗前由我院配置中心自行临时配置，液体装入三升袋，配方：0.9%氯化钠注射液2 500 mL+10%葡萄糖注射液100 mL+灭菌注射用水800 mL+25%硫酸镁注射液3 mL+5%碳酸氢钠注射液200 mL+10%氯化钾注射液12 mL。另单独配置10%葡萄糖酸钙注射液50 mL连接于滤器后静脉管路中，利用微量输液泵控制泵入速度。密切监测电解质，调整液体离子浓度及葡萄糖酸钙注射液的泵速。（7）血流速度：连接管路，进行转流，血流初始速度为每分钟3 mL/kg，以后根据血压情况逐步增加至每分钟5 mL/kg。（8）透析液及置换液速度：置换液每小时20~30 mL/kg，透析液每分钟15~25 mL/m²，超滤液每小时2~5 mL/kg。（9）转流时间：持续不间断转流37~97 h（平均60.5±19.9 h）。如发生堵膜现象，及时更换。

如果MODS患儿的肾功能明显改善（每小时尿量增加 > 2 mL/kg，持续6 h以上，血肌酐、血尿素氮值下降50%以上），血流动力学稳定（血管活性药物停用，血压恢复正常），组织代谢和氧合改善[氧合指数（PaO₂/FiO₂） > 250 mm Hg]，容量负荷纠正，电解质酸碱平衡紊乱纠正，则终止CBP治疗。

1.3 观察项目

观察CBP治疗前，治疗6、12、24、36 h后，以及治疗结束时患儿的尿量、血压、氧合指数、血管活性药物用量及血pH、K⁺、乳酸、肌酐、尿素氮等临床指标的变化，评估CBP在新生儿MODS治疗中的疗效。记录CBP治疗的相关并发症发生情况，包括低血压、低体温、血小板减少、出血、血栓、感染等。观察21例新生儿MODS的临床转归。

1.4 疗效及安全性评价

（1）疗效评价：通过观察血流动力学及血肌酐、血尿素氮、尿量等指标情况，如果CBP治疗后循环稳定（血压恢复正常，血管活性药物明显减量），肾功能明显改善（尿量增多，血尿素氮、肌酐明显下降），认为治疗有效^[5]，反之，则认为无效。

（2）安全性评价：CBP的并发症是评估安全性的重要评价标准，通过监测凝血时间、血气分析、血常规、CRP及肝肾功能、电解质等指标，观察有无CBP治疗相关的并发症。观察深静脉置管的部位、难易程度及有无出现置管相关性的并发症。

1.5 统计学分析

使用SPSS 17.0统计学软件对数据进行统计学分析。非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Bonferroni法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 经CBP治疗有效新生儿的临床指标变化

21例患儿经CBP治疗后，17例（81%）治疗有效。在治疗有效的患儿中，与CBP治疗前比较，氧合指数在治疗6 h时明显改善，尿量在治疗24 h时明显增多，血压在治疗24 h后稳定在正常范围，血管活性药物肾上腺素及多巴胺在治疗6 h时明显减量（P＜0.05，表 2）。在治疗有效的患儿中，与CBP治疗前比较，血K⁺水平在治疗6 h时明显下降，血pH值在治疗12 h时明显改善，血乳酸、血肌酐及尿素氮水平在治疗12 h时明显下降（P＜0.05，表 3）。

2.2 疗效及安全性评价

21例新生儿均置管顺利，置管部位为颈内静脉及股静脉，未出现气胸、血栓等置管并发症。CBP治疗过程中，发现6例出现血小板减少，1例出现堵膜，1例出现出血，未出现低体温、低血压、感染等CBP治疗相关并发症。17例经CBP治疗后，血肌酐、血尿素氮水平明显下降，血管活性药物治疗6 h时明显减量、治疗36 h时可停用，血压正常，血流动力学稳定，组织代谢和氧合指数改善，电解质酸碱平衡紊乱纠正，显示有效，达到终止CBP治疗指征，成功停止CBP治疗，有效率为81%。

2.3 转归

21例危重新生儿，3例因CBP治疗前已存在严重的心力衰竭，1例因CBP治疗前已存在弥漫性血管内凝血，治疗效果差，最终死亡。另外17例患儿治疗效果显著，但其中有5例患儿（遗传代谢性疾病3例、复杂型先天性心脏病1例、肠扭转并肠坏死1例）因家属考虑远期预后不良，放弃治疗后死亡，其余12例均治愈出院。

3 讨论

MODS是新生儿的常见危重症之一，严重脓毒症并发MODS很常见（26%）^[6]。新生儿MODS病死率高（75.4%）^[7]，临床治疗措施有限。随着CBP技术的发展，已经从AKI扩展到脓毒症及MODS的救治^[8]，为危重症新生儿的救治开辟了新的途径，并且取得显著临床效果^[4]。

CBP的原理主要是通过弥散、对流、吸附及附着等实现缓慢、连续清除水分及溶质，维持内环境及血流动力学稳定，对脏器功能进行支持保护作用，其已经由单纯的肾脏替代治疗延伸到小儿心脏术后、高氨血症、先天遗传代谢性疾病的代谢危象等非肾脏急症的治疗^[9-11]。本文21例MODS新生儿中，原发疾病包括重度室息7例，脓毒症10例，遗传代谢性疾病3例，先天性心脏病1例。17例治疗效果显著，治疗后循环稳定，肾功能明显改善，证实CBP具有符合人体生理特点的方式进行调节水、电解质、酸碱平衡，清除炎症因子及过多的水，改善心肺、肾脏等脏器的功能。

CBP技术的进步及推广，应用人群由成人、儿童扩大到新生儿^[12]，其有效性越来越受到人们的关注。目前尚缺乏新生儿CBP治疗的大样本多中心临床资料。本文显示21例MODS新生儿中，早产儿5例，足月儿16例，胎龄31⁺¹~41⁺¹周，入院日龄1~28 d，出生体重1.80~4.97 kg，其中17例MODS新生儿经CBP治疗有效，有效率为81%，证实CBP在新生儿危重症治疗中的有效性及可行性；另有4例MODS新生儿经CBP治疗无效，出现死亡，其中3例（2例重度窒息、1例脓毒症）可能与CBP治疗前已存在严重的心力衰竭、异常血流动力学难于纠正有关，1例（脓毒症）可能与CBP治疗前已存在弥漫性血管内凝血有关。杨雪等^[13]进行CBP在中国儿童重症医学科应用状况的横断面调查显示，2012~2016年国内CBP主要应用于脓毒症（24.3%）、MODS（20.3%）、药物中毒（12.7%）等的治疗，共46例新生儿接受CBP治疗，CBP成活率为69.8%。2015年蔡成等^[5]报道应用CBP治疗10例危重症新生儿，其中败血症5例、重度窒息2例、先天性遗传代谢病2例、创伤性窒息1例，疗效评估均显示有效，4例治愈出院，其余6例均顺利度过急性肾功能衰竭的少尿期。

AKI是新生儿MODS中最常见的脏器损伤之一。CBP已成为治疗重症患儿AKI和液体过载的首选方式^[14]。2005年AKI网络工作组（AKIN）第一次会议提出AKI诊断标准为肾功能在48 h内迅速减退，血肌酐升高绝对值≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dL），或较基础值升高≥50%；或每小时尿量＜0.5 mL/kg超过6 h^[15]。按照改良的RIFLE标准^[16]将AKI分为3期，即1期（危险期）、2期（损伤期）、3期（衰竭期），1、2期属于早期，肾功能损伤尚可逆，3期则处于肾功能衰竭的状态。本文21例MODS新生儿，16例存在AKI，经CBP治疗，3例出现死亡（AKI均为3期）。13例（AKI 1~2期12例，AKI 3期1例）肾功能明显改善，24 h尿量明显增加，CBP治疗结束时，每小时尿量增加 > 2 mL/kg，血肌酐、血尿素氮值下降50%以上，其中10例治愈出院，3例（1例戊二酸血症Ⅱ型、1例主动脉弓离断、1例肠扭转并肠坏死合并脓毒症）因家属考虑远期预后不良，放弃治疗后死亡。2018年蔡成等^[17]报道19例应用CBP治疗新生儿AKI中，12例（其中AKI 1~2期10例，AKI 3期2例）治愈出院。7例（AKI 1~2期2例，AKI 3期5例）CBP治疗前已存在深度昏迷，虽经CBP治疗度过少尿期，但因神经系统损伤无法恢复，家属放弃治疗后死亡。因此，CBP的时机应选择在1期即危险期，早期干预，可进一步改善患儿预后。

新生儿CBP的并发症包括低血压、低体温和血小板减少等^[18]。本文中21例新生儿，血小板减少6例，堵膜1例，出血1例，未出现血栓、低体温、低血压、感染等并发症。研究认为，CBP治疗出现血小板减少的原因可能与滤器膜、弥漫性血管内凝血、脓毒症、抗凝剂等有关；出现堵膜原因与脱水量过大或后稀释比例过大导致的血液浓缩、血流速度过慢或血流中断、血流速度过快引起血液湍流、气体进入管路引起气血相互接触、抗凝剂用量不足、输注血小板及其他血制品等有关；出现出血原因与弥漫性血管内凝血、抗凝剂过量、血小板减少等有关。针对CBP治疗过程中可能出现的并发症，应采取专人监护；密切监测生命体征；做好液体管理；严格无菌操作；选择正确CBP治疗模式及设置合适治疗参数；选择合适管道和滤器；合适的抗凝，使活化凝血时间维持在180~220 s；适时监测血气分析、肝肾功能、电解质、血常规及CRP等指标，积极预防CBP并发症。2018年Diane Mok等^[19]报道17名新生儿出生时，中位胎龄为37（32~39）周，中位体重为2.7（1.5~3.6）kg，其中12例新生儿接受连续CBP治疗，包括3例先天性代谢异常，主要并发症为电解质紊乱，包括低钾血症、低钙血症和低磷血症，所有先天性代谢异常患儿存活，研究结果显示CBP是可行的，即使在低出生体重早产儿中，其并发症是短暂的，可纠正。本文6例患儿发生血小板减少，CBP治疗结束后逐渐恢复正常；1例出现堵膜，予更换膜；1例出现出血，予调整肝素用量及补充凝血因子等处理，出血停止，经早期及时干预处理，结局良好。

综上所述，CBP在MODS新生儿中的应用有效、安全、并发症少。随着CBP技术不断普及开展，更多危重症新生儿将得到有效救治，早期及时正确应用CBP治疗将改善危重症新生儿的临床转归。