2020, Vol. 22
2. 深圳市儿童医院, 广东 深圳 518038;
3. 福田区妇幼保健院, 广东 深圳 518048;
4. 龙华新区人民医院, 广东 深圳 518109;
5. 南山区妇幼保健院, 广东 深圳 518052;
6. 罗湖区妇幼保健院, 广东 深圳 518019
牛奶蛋白过敏（cow's milk protein allergy, CMPA）是婴儿期最常见的食物过敏，其临床表现无特异性且复杂多样，可出现皮肤、消化道和呼吸系统等多个系统症状，容易出现误诊及漏诊，严重者可引起贫血和营养不良，影响婴幼儿的生长发育。刘清等[1]研究发现婴儿期接触牛奶配方奶是导致婴儿CMPA的高危因素。Sardecka等[2]研究发现，有过敏家族史的婴儿患CMPA的风险增加。但其他因素，比如分娩方式、胎龄、辅食添加的时间等与CMPA是否相关国内外报道不一，尚无定论。本研究旨在通过多中心调查了解深圳地区儿科门诊婴儿CMPA患病率，分析其发生的危险因素，为婴儿CMPA的防治提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取深圳市妇幼保健院、深圳市儿童医院、罗湖区妇幼保健院、南山区妇幼保健院、福田区妇幼保健院和龙华新区人民医院等6家医院为研究单位，其中市属专科医院2家，区属妇幼保健院4家，分别分布在深圳市西部、东部和中部。研究对象为2016年6月至2017年5月在上述单位儿科门诊就诊或儿童保健科体检年龄为1~12个月的婴儿，按照纳入标准及样本量需要抽取研究对象。排除患急性感染性疾病（如呼吸道、消化道感染等）、先天遗传性疾病、免疫缺陷疾病者以及抚养人不能回答问卷问题者。最终纳1 829名婴儿入组。
1.2 问卷调查参考广东省婴儿CMPA问卷调查表进行问券调查[3]，遵循家长知情同意和自愿参与的原则，由统一培训的医务人员登记基本资料。调查问卷内容包括：（1）家族过敏史：父母亲等一级亲属有无过敏史，有无食物过敏；（2）出生情况：足月或早产、顺产或剖宫产出生、出生体重；（3）喂养方式：母乳喂养、人工或混合喂养；（4）母亲妊娠期间是否使用抗生素；（5）宠物喂养史；（6）是否有胃肠道症状：溢奶、呕吐、腹泻、无故拒奶、血便；（7）是否有皮肤症状：湿疹样皮炎、特应性皮炎、口唇眼睑水肿（血管性水肿）、非感染性因素所致的荨麻疹、皮肤红斑；（8）是否有呼吸道症状：非感染性流涕、慢性咳嗽（除外感染性疾病及先天性疾病所致）、喘息；（9）其他表现：反复揉眼、频繁哭吵、烦躁不安、发育迟缓、贫血。如有牛奶喂养史，且有胃肠道、皮肤、呼吸道等系统症状，若这些症状被排除由其他疾病引起，则疑似CMPA。
1.3 CMPA的诊断怀疑CMPA者，回避饮食（母乳喂养的继续母乳喂养，母亲回避牛奶及原已明确过敏的食物；普通配方奶喂养的改用游离氨基酸配方或深度水解配方）4周，同时停用抗过敏药物、全身用激素、哮喘药至少1周，症状大部分改善或消失后返院行食物激发试验（oral food challenge, OFC）。
因本研究纳入对象均为婴儿，OFC结果几乎不受心理因素影响，故本研究将开放性OFC作为食物过敏确诊试验[4]。参照2012年欧洲儿科胃肠病与肝病学会操作指南进行OFC[5]。激发配方采用普通牛乳配方或无乳糖牛乳配方，激发过程中监测生命体征变化及观察有无皮肤、呼吸道、消化道等症状。若出现相关临床症状则立即停止OFC，并根据出现的症状对症治疗。OFC结束后患儿继续留院观察2 h。对没有相关症状的患儿可继续进食激发配方喂养，每日不少于250 mL，专人电话随访2周，期间不添加其他新食物。患儿回家后若症状再现，则确诊CMPA[1]，立即停止激发配方喂养，继续原喂养方式。如果患儿未出现原症状，则排除CMPA，继续激发配方喂养。
1.4 统计学分析采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用非条件多因素logistic回归分析调查CMPA的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料2016年5月至2017年5月于深圳市妇幼保健院、深圳市儿童医院、罗湖区妇幼保健院、南山区妇幼保健院、福田区妇幼保健院和龙华新区人民医院等6家医院儿科门诊就诊的1~12月龄婴儿共1 865例，其中1 829例（98.07%）完成问卷调查。临床怀疑CMPA 242例，其中210例完成OFC（阳性82例，阴性128例）。脱落32例中，不同意行OFC者21例，就诊时伴呼吸道感染10例，sIgE > 5.0 U/L 1例。1 829例患儿中，诊断为CMPA 82例（4.48%）。82例CMPA患儿中，1个月~ 37例（45%），4个月~ 27例（33%），7个月~ 13例（16%），10~12个月5例（6%）。男43例（52%），女39例（48%）。
2.2 CMPA发生的单因素分析单因素分析结果显示，CMPA和非CMPA婴儿的母亲食物过敏率、母亲有过敏性疾病病史率、母孕期使用抗生素率、喂养方式、开始添加辅食的月龄和添加辅食的品种相比，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表 1。
| 表 1 CMPA发生的单因素分析结果 |
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将单因素分析有统计学意义的变量，即母亲食物过敏、母亲过敏性疾病病史、母孕期抗生素使用、添加辅食的时间、添加辅食品种和喂养方式，作为自变量，以是否患CMPA为因变量，采用非条件多因素logistic回归模型进行分析，显示母亲食物过敏（OR=4.91，95%CI：2.24~10.76）、母亲孕期使用抗生素（OR=3.18，95%CI：1.32~7.65）、开始添加辅食月龄小于 < 4个月（OR=3.55，95%CI：1.52~8.27）是CMPA的独立危险因素（P < 0.05），而纯母乳喂养（OR=0.21，95%CI：0.08~0.58）和 > 6个月添加辅食（OR=0.38，95%CI：0.17~0.86）是CMPA的保护因素（P < 0.05），见表 2。
| 表 2 CMPA影响因素的多因素logistic回归分析 |
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既往研究关于婴儿CMPA患病率的报道有所不同，可能与研究设计和诊断方法不同有关[6]。如Host等[7]以问卷调查获得的婴儿CMPA患病率为5%~15%；Koletzko等[5]采用OFC方法获得的0~1岁婴儿CMPA患病率为1.9%~4.9%；Yang等[3]以我国南方7家医院为研究对象，用OFC方法得出1岁以内婴儿CMPA患病率为2.69%。本研究以OFC的方法得到深圳地区儿科门诊1~12个月婴儿CMPA患病率为4.48%，高于Yang等[3]报道，可能与研究对象来源不同及样本量不同有关。
目前CMPA的诱发因素尚不完全清楚，随着其病因学研究及流行病学调查的不断深入，发现CMPA的发病原因不能用单一因素来解释，可能是多种因素共同作用的结果。本研究采用多因素logistic回归分析，显示患儿母亲食物过敏、母孕期抗生素暴露是诱发CMPA的高危因素。有研究显示，食物过敏的患儿一级亲属常有食物过敏[8]，且母亲食物过敏与婴儿食物过敏相关性更强[9]。因此，母亲有食物过敏史是CMPA发生的高危因素之一[10]。芬兰的一项大型研究发现，母孕期使用抗生素及生后抗生素暴露与牛奶过敏风险增加相关[11]，本研究结果与之一致。有研究还发现，婴儿使用抗生素品种越多，患CMPA的风险越高，可能与抗生素导致的菌群失调有关[12]。本研究多因素分析还显示，小于4月龄添加辅食的患儿患CMPA风险更高，这可能是由于过早接触过敏原，破坏了肠道黏膜细胞转运的平衡[7]，造成肠道通透性增加，易导致CMPA的发生[13]。
爱尔兰的一项研究发现，新生儿出生后24 h内给予普通配方奶喂养，会增加患CMPA的风险[14]。Goldsmith等[15]也发现，人工喂养婴儿患CMPA的风险是纯母乳喂养的4倍。本研究多因素logistic回归分析发现，纯母乳喂养能减少CMPA的发生风险。这可能与母乳喂养可以减少过敏原的摄入，促进婴儿消化道黏膜成熟、肠道菌群的健康发育及免疫调节、抗炎作用有关[16]。Sardecka等[2]研究发现，母乳喂养持续时间越长CMPA的发生率越低。以上研究结果提示纯母乳喂养有利于CMPA的预防。
综上所述，本研究通过多中心调查发现，深圳地区儿科门诊婴儿CMPA的检出率较高，母亲有食物过敏史、母孕期抗生素暴露、开始添加辅食月龄 < 4个月是CMPA发生的高危因素，而母乳喂养及6个月以后添加辅食是保护性因素。因此，医务人员在儿科临床工作中，需高度重视婴儿时期CMPA的发生，将上述高危因素作为预防CMPA的重点，积极提倡母乳喂养，按时添加辅食，减少母孕期抗生素的使用，促进婴儿的正常生长发育。
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