川崎病(Kawasaki disease)又称为皮肤黏膜淋巴结综合征,是一种好发于5岁以下儿童和婴幼儿的急性全身血管炎性疾病,以合并冠状动脉损害(coronary artery lesion, CAL)最为严重,目前该病已取代风湿热成为儿童后天获得性心脏病的首位原因之一。其发病机制尚不清楚,目前多认为川崎病是全身中小血管非特异性炎性反应,从而导致全身血管内皮细胞乃至血管壁全层炎症性损伤。Omentin-1和Chemerin是近年来发现的新的脂源性细胞因子,研究发现其血清水平与炎症反应、冠状动脉粥样硬化、血管损伤、代谢综合征等疾病的发生关系密切。既往研究表明,川崎病病人急性期血清Omentin-1水平较正常人明显增加[1],Chemerin与成人冠心病[2]、动脉粥样硬化[3]中血管损害的病理过程密切相关,而川崎病病人急性期血清Chemerin水平尚未见报道,且目前关于Omentin-1和Chemerin在丙种球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)治疗川崎病前后血清浓度变化的研究目前亦尚未见报道,本研究拟探讨IVIG治疗前后血清Omentin-1和Chemerin的表达差异。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2015年1月至2019年4月于江苏大学附属医院儿科就诊的川崎病患儿60例为研究对象,川崎病诊断标准符合参考文献[4],其中男32例,女28例,平均年龄36±11个月。同期选取于我院儿科住院的40例患急性感染性疾病患儿为感染对照组,其中男24例,女16例,平均年龄37±12个月;支气管肺炎18例,支气管炎13例,扁桃体炎9例。另外选取来自我院体检中心行健康体检的40例健康儿童为健康对照组,其中男22例,女18例,平均年龄38±13个月。各组儿童在年龄、性别和体重上比较差异无统计学意义,具有可比性。所有川崎病患儿均接受口服阿司匹林和IVIG(2 g/kg)治疗,使用IVIG 48 h后患儿仍持续发热,则视为IVIG不敏感。研究方案经医院伦理委员会批准并由家长签署知情同意书。
1.2 Omentin-1和Chemerin的检测肝素抗凝管分别留取川崎病患儿急性期IVIG治疗前及治疗48 h后的静脉血各5 mL,以及感染对照组和健康对照组儿童的静脉血5 mL,立即分离血清,-80℃冰箱保存。双抗ELISA法同批检测3组患儿血清Omentin-1和Chemerin水平,操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。450 nm波长测量吸光度值(A值),并绘制标准曲线,求出这两种脂肪因子的浓度。Omentin-1和Chemerin ELISA试剂盒购自美国GBD公司。
1.3 血清学检查采用全自动血液分析仪检测川崎病患儿白细胞(WBC)计数、血小板(PLT)计数和C反应蛋白(CRP)水平;采用魏氏法检测红细胞沉降率(ESR)。
1.4 心脏彩色超声检查采用西门子ACUSON.SC2000型彩色超声诊断仪(高频巨阵探头)进行检查。检查时保持环境安静,光线适中。受试儿童安静平卧,由超声专业医师进行检测,根据冠状动脉内径判断是否存在CAL。CAL包括扩张、狭窄或冠状动脉瘤,CAL诊断标准参照《诸福棠实用儿科学》[5]。
1.5 统计学分析采用SPSS 13.0统计软件对数据进行统计学分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两组间比较采用两独立样本t检验,治疗前后比较采用配对t检验,多组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用SNK-q检验;计数资料采用百分率(%)表示,组间比较采用χ2检验,当理论频数在1~ < 5时采用校正的χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 川崎病患儿的临床资料60例川崎病患儿中,其中51例患儿对IVIG治疗敏感(85%);全部川崎病患儿均进行超声心动图检查,发现13例患儿出现CAL,其中1例发现冠状动脉瘤形成。不同性别患儿在年龄、IVIG起始使用时间、WBC计数、PLT计数、CRP水平、ESR、CAL发生率及IVIG敏感率上比较差异均无统计学意义(P > 0.05),见表 1。
表 1 男性与女性川崎病患儿临床资料比较 |
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川崎病组患儿的血清Omentin-1和Chemerin水平均明显高于健康对照组及感染对照组(P < 0.05),感染对照组Chemerin水平高于健康对照组(P < 0.05),但感染对照组Omentin-1水平与健康对照组比较差异无统计学意义(P > 0.05),见表 2。
表 2 三组患儿血清Omentin-1和Chemerin水平比较 |
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51例IVIG治疗有效的川崎病患儿中,IVIG治疗后血清Chemerin水平较治疗前明显下降(P < 0.05),Omentin-1水平在治疗前后比较差异无统计学意义(P > 0.05),见表 3。
表 3 IVIG敏感的川崎病患儿治疗前后血清Omentin-1和Chemerin水平的比较 |
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根据是否对IVIG治疗敏感将川崎病患儿分为IVIG敏感组(n=51)和IVIG不敏感组(n=9)。治疗前,IVIG不敏感组患儿血清Chemerin水平明显高于IVIG敏感组(P < 0.05),IVIG敏感组及不敏感组患儿血清Omentin-1水平比较差异无统计学意义(P > 0.05),见表 4。
表 4 IVIG敏感与不敏感川崎病患儿治疗前血清Omentin-1和Chemerin水平的比较 |
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根据是否合并CAL将川崎病患儿分为合并CAL组(n=13)和不合并CAL组(n=47)。治疗前,合并CAL组患儿血清Chemerin水平明显高于不合并CAL组患儿(P < 0.05),而川崎病合并CAL与不合并CAL患儿血清Omentin-1水平比较差异无统计学意义(P > 0.05),见表 5。
表 5 川崎病合并CAL与不合并CAL患儿治疗前血清Omentin-1和Chemerin水平比较 |
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川崎病是一种以全身血管炎为主要病理特点的疾病,表现为内皮细胞水肿和炎症细胞浸润,至今病因及发病机制未明,血管内皮功能紊乱和损伤所导致的全身中小血管的炎症反应可能是其发病的中心环节,脂源性细胞因子Omentin-1和Chemerin作为炎症的重要介质,目前已被证实参与冠心病[6]、心肌梗死[7]的发病过程,但是否参与川崎病及其所致CAL过程尚不明确。
Omentin-1是2004年发现的一种新的脂源性细胞因子,由脂肪组织内的血管基质细胞合成[8],其可以通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/eNOS/NO途径抑制TNF-α诱导的人脐静脉内皮细胞中Jun氨基末端激酶的激活和环氧合酶同工酶生成增多,从而抑制炎症反应。体外实验表明,Omentin-1可以抑制CRP水平和血管内皮生长因子诱导的细胞迁移和血管生成[9],提示Omentin-1是一种有抗炎作用的细胞因子。本研究中,川崎病患儿血清Omentin-1浓度明显高于感染及健康对照组,这与Fioravanti等[1]对意大利川崎病患儿的研究结果一致。在同为结缔组织疾病的青少年特发性关节炎中Omentin-1浓度亦明显升高,而且升高的程度与受累关节的数目呈正相关[10]。因此,我们推测本研究中川崎病患儿Omentin-1水平增高可能与特发性关节炎类似,是一种代偿性增高,但确切原因需进一步研究探讨。
趋化因子Chemerin是新发现的脂肪因子,其可趋化浆细胞样树突状细胞和单核巨噬细胞到达炎症部位,参与免疫炎症反应的调节[11]。研究表明其可能参与冠心病[2]、动脉粥样硬化[3]中血管损害的病理过程。但关于川崎病中循环Chemerin水平尚缺乏研究。本研究中,川崎病患儿血清Chemerin水平明显高于感染及健康对照组;既往研究报道,单核/巨噬细胞参与的免疫激活,在川崎病血管内皮功能紊乱和损伤等导致的全身中小血管的炎症反应中发挥重要作用[12],提示Chemerin可能参与川崎病的发病过程;进一步本研究发现治疗前,合并CAL组患儿血清Chemerin水平明显高于不合并CAL组患儿,提示Chemerin可能不仅参与川崎病的发病过程,还可能参与CAL的内皮损伤和血管炎症反应损伤过程。
本研究比较了IVIG治疗前后血清中Chemerin和Omentin-1的浓度,IVIG治疗后Chemerin浓度明显下降,这进一步支持Chemerin参与了川崎病的血管炎症反应,同时本研究发现IVIG不敏感川崎病患儿血清Chemerin水平明显高于IVIG敏感患儿,提示Chemerin可能作为判断IVIG是否敏感的新的靶标。需要注意的是,本研究中IVIG治疗前后Omentin-1水平并无明显差异,且IVIG不敏感组及IVIG敏感组Omentin-1水平亦未见差异,提示Omentin-1可能只是参与炎症反应的效应分子,并未进一步参与川崎病血管内皮损伤过程,但其具体原因尚需深入研究探讨。
脂肪组织分泌作为机体最大的内分泌器官,分泌多种炎症因子及激素,参与机体能量代谢及炎症反应、血管内皮细胞和平滑肌细胞功能等多方面生理功能的调节。本研究中,提示血清Chemerin水平变化可能参与了川崎病全身炎症反应及CAL的发生,Chemerin或许可以作为川崎病等全身免疫炎症反应疾病的预测因子,对于早期鉴别诊断及治疗具有重要临床意义。
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