2020, Vol. 22
2. 中南大学湘雅二医院儿童医学中心, 湖南 长沙 410013
葡萄糖是新生儿期神经细胞的重要能量物质。而早产儿，对糖代谢的调节能力不成熟，在窒息、感染等病理状态下，易发生糖代谢紊乱，这将直接影响脑功能[1]。严重的低血糖所造成的低血糖脑病可引起癫痫、运动障碍及精神障碍等严重神经系统后遗症[2]，而在极早产儿，高血糖与2岁时神经系统异常的发生相关联[3]。但现今对新生儿血糖正常浓度范围的界定尚存在争议[4-5]，血糖异常造成脑功能损害往往缺乏特异的临床表现，如能早期识别、早期处理糖代谢紊乱，对改善神经系统疾病预后有重要意义。
定量脑电图（quantitative electroencephalogram, qEEG）将脑电信号转化为数值进行定量分析，不仅具有无创、可床旁操作的优点，还可以更直接、更客观地反映脑功能状态[6]。目前qEEG已经应用于新生儿惊厥[7]、新生儿缺氧缺血性脑病[8]、新生儿高胆红素血症[9]等疾病的研究中，但血糖对早产儿qEEG的相关参数影响尚不得而知。本研究旨在探究血糖与早产儿qEEG参数之间的相关性，为临床评估血糖对脑功能的影响提供客观依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性收集2019年1~12月在中南大学湘雅三医院新生儿科住院的早产儿相关数据。纳入标准：（1）出生胎龄（gestational age, GA）为28~36+6周早产儿；（2）住院期间曾行qEEG监测，时长 > 3 h，qEEG监测期间有血糖测量数据；（3）临床资料收集完整，实验室资料齐全者。排除标准：（1）GA≥37周足月儿或GA < 28周早产儿；（2）重度窒息、颅内出血、脑室周围白质软化、胆红素脑病、颅内感染等获得性神经系统损伤，有惊厥发作或先天性神经系统发育异常者；（3）qEEG记录前或过程中使用可能影响脑电活动药物者；（4）qEEG有严重干扰、图像不清晰及出现严重伪影者；（5）应用具有还原性的药物、红细胞增多症等可能干扰血糖测定者。
根据血糖水平分为组1（< 4.95 mmol/L）、组2（4.95 mmol/L~）、组3（6.60 mmol/L~）与组4（≥8.55 mmol/L）。
1.2 血糖浓度测定采集患儿足跟血，应用罗氏血糖仪（Roche，瑞士）使用葡萄糖脱氢酶法测定微量全血血糖浓度，同时记录血糖测定时间，对于低血糖或高血糖患儿按相关指南[5, 10]进行处理。微量血糖仪按照仪器使用说明校正管理。
1.3 qEEG的检测及数据采集使用Nicolet脑功能监护仪（Natus，美国）进行床旁qEEG监测。采用国际10~20系统放置电极并进行EEG双极导联描记，选取Fp1、Fp2、C3、C4、T3、T4、O1、O2电极作为信号的来源，耳电极设为参考电极。将测量部位分为额区（Fp1~C3/Fp2~C4）、颞区（C3~T3/C4~T4）、枕区（C3~O1/C4~O2），EEG记录过程中确保电极与头皮之间的阻抗 < 20 kΩ，滤波范围为0.5~30 Hz，显示速度30 mm/s，描记时间 > 3 h。脑电监测过程中进行持续心电监护、持续呼吸监测及同步视频监测。
使用脑功能监护仪自带软件对原始EEG进行处理，脑电信号按频率细分为δ（0.5~3 Hz）、θ（4~7 Hz）、α（8~13 Hz）、β（14~30 Hz）4个频带，δ及θ频带归为慢波频段。经变换的信号进行以下计算：（1）频带绝对功率（μV2）：给定频带内功率谱曲线下面积；（2）总频谱功率（μV2）：也称总功率，所有频带绝对功率之和；（3）频带相对功率（%）：频带绝对功率与总功率之比；（4）频谱边缘频率（spectral edge frequency, SEF）：总功率频谱内，功率值为95%时的高边界频率；（5）功率比：不同频带绝对功率的比值，选取δ/α、δ/θ、（δ+θ）/（α+β）。
将收集的qEEG和常规血糖监测结果的时间进行重合后，筛选出在行qEEG监测时有血糖结果的数据。通过同步视频监测，在血糖测定时间点前后5 min范围内，每间隔1 min选取无伪影的qEEG片段为一个采样点，共选取3个采样点取平均值。以上数据采集、测量由同一医师完成。
1.4 统计学分析采用SPSS 24.0统计软件对数据进行处理。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较使用LSD-t法。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Nemeyi法。计数资料用例数和百分率（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法。血糖与各qEEG参数的相关性采用Spearman相关性分析。P < 0.05为差异有统计学意义，相关系数r越接近1代表相关性越强。
2 结果 2.1 一般资料2019年1~12月共收治早产儿647例，39例符合纳入标准，采集了84个血糖对应qEEG数据（1个患儿可有多次血糖采集点）。纳入病例中，男24例，女15例；GA 34.4（32.5，36.1）周，完善qEEG时纠正胎龄（corrected gestational age, CGA）35.4（34.0，36.5）周，日龄3.5（2.0，6.0）d，出生体重（1.8±0.4）kg；血糖范围3.4~14.5 mmol/L，中位血糖6.6（4.9，8.6）mmol/L。所有qEEG记录均未显示惊厥发作。
组4早产儿GA、CGA显著低于组1、组2、组3（P < 0.05），4组间日龄、出生体重、性别、出生方式、5 min Apgar评分差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
| 表 1 各组早产儿一般资料比较 |
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组1、组2、组3的总功率、各频带绝对功率、δ频带相对功率、δ/θ比值显著高于组4（P < 0.05）；组1、组3的δ/α、（δ+θ）/（α+β）显著高于组4（P < 0.05）；组1、组2、组3的θ频带相对功率显著低于组4（P < 0.05）；组1、组3的SEF、α频带相对功率、β频带相对功率显著低于组4（P < 0.05）。见表 2。
| 表 2 血糖对额区qEEG参数的影响 |
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组1、组2、组3的总功率、δ频带相对功率、δ/α、δ/θ、（δ+θ）/（α+β）比值显著高于组4（P < 0.05）；组2、组3的δ频带绝对功率显著高于组4（P < 0.05）；组1、组2、组3的SEF显著低于组4（P < 0.05）；组3的α频带相对功率、β频带相对功率、θ频带相对功率显著低于组4（P < 0.05）。见表 3。
| 表 3 血糖对颞区qEEG参数的影响 |
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组1、组2、组3的总功率、各频带绝对功率显著高于组4（P < 0.05）；组3的δ/α、δ/θ比值显著高于组4（P < 0.05）；组1、组3的θ频带相对功率显著低于组4（P < 0.05）；组3的SEF、α频带相对功率显著低于组4（P < 0.05）。见表 4。
| 表 4 血糖对枕区qEEG参数的影响 |
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额区的qEEG总功率、各频带绝对功率、δ频带相对功率、δ/α、δ/θ、（δ+θ）/（α+β）均与血糖呈负相关（P < 0.05），SEF、θ频带相对功率、α频带相对功率、β频带相对功率均与血糖呈正相关（P < 0.05）；颞区的qEEG总功率、δ频带相对功率、δ/θ、（δ+θ）/（α+β）均与血糖呈负相关（P < 0.05），SEF、θ频带相对功率均与血糖呈正相关（P < 0.05）；枕区的qEEG总功率、各频带绝对功率、δ/θ、（δ+θ）/（α+β）均与血糖呈负相关（P < 0.05），θ频带相对功率与血糖呈正相关（P < 0.05）。见表 5。
| 表 5 血糖与各区qEEG参数相关性分析 |
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EEG现已经广泛应用于新生儿脑功能监测[11]。通常情况下，EEG通过人工判读所得结果主观性大，获取信息有限。qEEG通过将脑电信号转化为实时数据进行定量分析，能更直接、更客观地反映脑功能状态[6]。qEEG通过软件计算，将原始脑电信号进行时域和频域的频谱分析，最终量化、压缩并以趋势图谱形式呈现[6, 12]。通过分析各频带的功率大小、分布、变化等特征，可以得到不同的参数[13]。近年来qEEG已经应用于新生儿缺血缺氧性脑病[14]、新生儿高胆红素血症[15]的诊断，以及严重程度和预后评估中。
大脑皮质细胞发育成熟，代谢旺盛，血糖发生异常变化时首先受到影响[16]。qEEG主要反映大脑皮质细胞脑电活动状态，因此能够早期发现血糖异常所致脑损伤。Schumacher等[17]报道早产儿血糖升高时，存在qEEG总功率降低的趋势。在本研究中，各脑区qEEG总功率与血糖均呈负相关，与文献报道一致。本研究中血糖≥8.55 mmol/L的组4较其他各组的各脑区总功率、额区和枕区各频带绝对功率均显著降低，提示新生儿高血糖症不但对早产儿qEEG的总功率产生抑制，而且对各频带绝对功率均产生显著抑制。Jain等[7]报道在惊厥发作前，新生儿缺血缺氧性脑病患者的qEEG总功率持续降低。Schumacher等[17]也发现脑发育不良的极早产儿在生后第1天qEEG总功率较正常新生儿显著降低，提示总功率降低可能与脑功能受损相关。因此本研究进一步从qEEG总功率角度提示血糖增高可能对脑功能有害。
与适于胎龄儿相比，宫内生长受限的早产儿δ频带相对功率显著降低，而θ频带相对功率、α频带相对功率、β频带相对功率和SEF均显著增高，频带组成的异常可能与脑成熟度有关[18]。本研究同时对各频带相对功率进行分析，发现组4较其他3组呈现α频带相对功率、β频带相对功率、θ频带相对功率显著增高，而δ频带相对功率显著降低的趋势；δ频带相对功率与血糖呈负相关，而θ频带相对功率、α频带相对功率、β频带相对功率及SEF均与血糖呈正相关。随着血糖水平增高，EEG快波频段所占比例增高，而在早产儿EEG占优势的慢波频段δ波所占比例降低。血糖的变化不但影响qEEG的能量高低，而且影响频带的组成。
新生儿脑发育成熟度与胎龄密切相关，qEEG的频谱组成随胎龄变化而变化。随着胎龄的增长，早产儿qEEG功率呈现由低频向高频的逐渐转移过程，低频的δ频带相对功率和θ频带相对功率下降，而高频的α频带相对功率和β频带相对功率增加[19-21]。本研究中，组4的GA和CGA较组1、组2、组3均偏低，却出现了δ频带相对功率下降，α频带相对功率、β频带相对功率增高的情况，与已知GA的影响截然相反，说明在血糖升高时，qEEG表现出异常的快波比例增高，可以影响到脑电频谱的组成。
近年来功率比已应用于成人及儿童注意力缺陷综合征、认知功能、精神分裂症的研究[22-24]，更多的功率比模式也在积极的探索中。新生儿功率比的相关研究较少，综合新生儿EEG特点，本研究选取了δ/α、δ/θ、（δ+θ）/（α+β）这3个功率比与血糖进行分析，发现各脑区的δ/θ、（δ+θ）/（α+β）比值均与血糖呈显著负相关。虽然功率比的临床意义尚不明确，但它可以对未来寻找更可靠、更敏感的qEEG指标提供新的方向。
葡萄糖代谢速率与大脑生理和功能密切相关，不同区域对糖代谢的敏感度存在较大差异[25-26]。低血糖时脑易损区主要为枕额叶[16]，但关于新生儿高血糖时不同脑区的易感性研究较少。Efron等[27]曾报道医源性高血糖的新生儿头颅MRI提示双侧顶枕皮质和皮质下的白质出现异常信号。本研究发现血糖对额区qEEG参数影响较颞区和枕区有更为明显的差异，提示额区可能是对糖代谢敏感区域，糖代谢异常时的易损区。
目前新生儿血糖异常诊断标准尚存在争论，通过监测qEEG相关参数判断脑功能状况，从而决定血糖的正常范围，进一步决定是否需要干预，这可能成为未来的研究方向。qEEG参数的正常值目前尚未建立，未来可以通过扩大样本量和建立数学模型，明确血糖阈值。本研究所收集病例中，低血糖样本数量相对较少，进一步研究需要扩大样本量。同时本研究缺乏长期神经系统发育随访的数据，而qEEG相关参数在判定神经系统长期预后中的价值尚不清楚，需要进一步研究。
综上所述，随着血糖的改变，早产儿各脑区qEEG的总功率、各频带功率及各脑区频谱组成均发生变化，qEEG可能成为监测早产儿血糖异常时对脑功能影响的一种重要工具。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
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