甲状腺功能减退是引起儿童精神发育迟滞和体格发育落后的常见内分泌疾病之一，是可以预防和治疗的疾病^[1]。早产儿，特别是极低/超低出生体重（very low birth weight / extremely low birth weight, VLBW/ELBW）患儿是甲状腺功能减退的高危人群。Chung等^[2]研究表明，胎龄 < 32周的早产儿甲状腺功能减退的发生率为12%。Lee等^[3]研究显示，出生体重 < 1 500 g早产儿中8.9%出现促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）延迟升高。Scratch等^[4]研究发现极早产儿中暂时性低甲状腺素血症（transient hypothyroxinemia of prematurity, THOP）的发生率为35%~85%，这是由于出生胎龄越小、出生体重越低，下丘脑-垂体-甲状腺轴发育越不成熟，同时生后各种疾病的发生率较高，使血清三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3）、甲状腺素（thyroxine, T4）处于较低水平，TSH延迟升高^[5]。近二十年来，随着VLBW/ELBW患儿存活率提高，甲状腺功能减退的发病率也显著上升，La Gamma等^[6]研究发现超未成熟儿的甲状腺功能减退与脑瘫和认知障碍的高发生率相关，而我国尚缺乏VLBW/ELBW患儿甲状腺功能减退的临床研究资料。本研究回顾性分析2018年9月至2019年12月北京大学第三医院NICU中诊断甲状腺功能减退的VLBW/ELBW患儿，了解甲状腺功能减退发生率，分析相关危险因素及观察左旋甲状腺素治疗效果，为防治VLBW/ELBW患儿的甲状腺功能减退提供临床诊疗依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性选择2018年9月至2019年12月生后6 h内收入我院NICU的VLBW/ELBW患儿为研究对象。纳入标准：（1）出生体重 < 1 500 g；（2）生后2周及4周完善甲状腺功能检查。排除标准：（1）生后2周及4周未完善甲状腺功能检查；（2）先天畸形、先天性遗传代谢性疾病或染色体病。该研究通过北京大学第三医院伦理委员会批准并豁免知情同意[（2020）医伦审第（231-01）号]。

1.2 分组

诊断为甲状腺功能减退的VLBW/ELBW患儿作为病例组。按照1 : 3比例匹配，选取出生日期相差 < 30 d、出生体重相差 < 50 g及甲状腺功能正常的VLBW/ELBW患儿为对照组。

由于VLBW/ELBW患儿常在生后2~6周出现TSH延迟升高^[5]，故我院NICU对VLBW/ELBW患儿生后2周初次筛查甲状腺功能，生后4周或出院前（以较早者为准）重复筛查甲状腺功能，两次甲状腺功能均正常者定义为甲状腺功能正常。参考早产儿甲状腺功能减退的分类标准^[7]，根据生后2周和4周测定的血清游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）和TSH水平，本研究中入选甲状腺功能减退的患儿包含3类：（1）THOP：生后2周及4周TSH均正常，FT4均减低（< 0.8 ng/dL）^[8]；（2）先天性甲状腺功能减退（congenital hypothyroidism, CH）：生后2周及4周TSH均 > 10 mIU/L^[9-10]，FT4减低（此类包含了先天性非典型甲状腺功能减退，即TSH升高延迟者）；（3）先天性代偿性甲状腺功能减退（也称高TSH血症）：生后2周及4周TSH均 > 10 mIU/L，FT4正常。本研究病例中未发现TSH和FT4均降低的患儿。TSH、FT4正常或降低，T3、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）降低，诊断低T3综合征，常由于患儿其他疾病导致，待原发病好转后，多在1~2个月内自行恢复正常，不考虑为甲状腺本身疾病^[7]，故未纳入病例组。最终，病例组29例，对照组87例。

1.3 治疗及随访方案

治疗方案^{[2-3, 11]}：（1）CH：如TSH > 20 mIU/L，立即开始治疗，左旋甲状腺素10 μg/(kg·d)，每日早晨喂奶前经胃管给药；如生后2周时TSH 10~20 mIU/L，每周复查，生后4周时TSH仍 > 10 mIU/L，给予左旋甲状腺素10 μg/(kg·d)；治疗后每2周复查甲状腺功能，依据甲状腺功能结果调整剂量，维持甲状腺功能正常（FT4维持在1.4~2.3 ng/dL，TSH < 5 mIU/L）。（2）高TSH血症：治疗同CH患儿。（3）THOP：生后2周FT4降低，每周复查，生后4周FT4仍降低，给予左旋甲状腺素5 μg/(kg·d)，治疗后每2周复查甲状腺功能，维持甲状腺功能正常，用药疗程4~6周。

随访方案^[7]：生后6个月内每1~2个月复查1次甲状腺功能；生后6个月至3岁，每3~4个月复查1次甲状腺功能，根据FT4和TSH水平，逐渐调整药物剂量，之后每间隔6~12个月随访1次。

1.4 临床资料收集

通过本院病案科电子病例系统查询符合入组标准的病例，设计临床调查表，收集临床资料，包括：孕母资料、新生儿出生及诊疗资料、甲状腺功能数据及左旋甲状腺素治疗情况。早发败血症、宫内感染性肺炎、新生儿呼吸窘迫综合征诊断标准参照《实用新生儿学》第4版^[12]。

1.5 甲状腺功能检测

所有患儿于清晨喂奶前取肘正中静脉或贵要静脉血2 mL，应用化学发光方法检测甲状腺功能，包括5项：T3、T4、FT3、FT4和TSH。

1.6 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两样本t检验；偏态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，配对样本比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ²检验或连续校正χ²检验或Fisher确切概率法，不同出生胎龄和出生体重组间率的比较采用趋势χ²检验。采用Spearman秩相关分析出生胎龄、出生体重与T3、T4、FT3、FT4、TSH的关系。采用多因素logistic回归分析甲状腺功能减退的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。|r_s|≥0.8为高度相关，0.5≤|r_s| < 0.8为中度相关，0.3≤|r_s| < 0.5为低度相关，|r_s| < 0.3相关程度极弱，可视为不相关。

2 结果 2.1 甲状腺功能减退的发生率

研究期间共符合纳入标准的VLBW/ELBW患儿162人，其中诊断甲状腺功能减退29例，发生率为17.9%。ELBW患儿甲状腺功能减退发生率为27.8%（15/54），VLBW患儿甲状腺功能减退发生率为13.0%（14/108）。根据出生胎龄和出生体重不同行趋势χ²检验，结果显示出生体重越低，甲状腺功能减退发生率越高（P < 0.05），见表 1。

29例甲状腺功能减退患儿中包含CH 8例（28%）、高TSH血症16例（55%）和THOP 5例（17%）。ELBW患儿甲状腺功能减退发生率、CH发生率明显高于VLBW患儿（P < 0.05），见表 2。

2.2 生后2周首次筛查的甲状腺功能与出生胎龄、出生体重的相关性

T3、FT3与出生胎龄呈正相关（分别r=0.392、0.325，P < 0.05），提示出生胎龄越小，T3、FT3水平越低；T3、FT4与出生体重呈正相关（分别r=0.302、0.402，P < 0.05），提示出生体重越低，T3、FT4水平越低。见表 3。

2.3 VLBW/ELBW患儿发生甲状腺功能减退的危险因素

病例组小于胎龄儿、男婴、多胎、孕母≥35岁、应用多巴胺比例高于对照组（P < 0.05，表 4）。将上述差异有统计学意义的单因素进行多因素logistic回归分析，结果显示小于胎龄儿、多胎、孕母≥35岁、应用多巴胺是VLBW/ELBW患儿发生甲状腺功能减退的独立危险因素（P < 0.05），见表 5。

2.4 治疗及随访

8例CH患儿均给予左旋甲状腺素（每日10 μg/kg）治疗，治疗2周后T3、T4、FT3、FT4水平高于治疗前（P < 0.05），TSH水平低于治疗前（P < 0.05），甲状腺功能均恢复正常，见表 6。CH患儿均参与了随访，目前随访的最大矫正月龄是14个月，最小是6个月，部分患儿左旋甲状腺素剂量已减至2~5 μg/(kg·d)，监测甲状腺功能正常。

高TSH血症患儿中仅有3例在生后4周接受左旋甲状腺素（每日10 μg/kg）治疗，治疗2周后TSH水平均 < 5 mIU/L；未经治疗的患儿在生后6~8周监测的TSH水平均自行降至正常，且未出现FT4水平降低。只有3例接受药物治疗的患儿参与了随访，目前随访的最大矫正月龄是9个月，药物用量已调整至3 μg/(kg·d)，监测甲状腺功能正常。

5例THOP患儿均给予左旋甲状腺素（每日5 μg/kg）治疗，治疗2周后FT4均升至正常水平，用药疗程4~6周，停药后随访至生后3个月，监测甲状腺功能均正常。

3 讨论

VLBW/ELBW患儿甲状腺功能减退的患病率显著高于正常足月新生儿^[5]。韩国一项研究发现出生体重 < 1 500 g早产儿甲状腺功能减退的发生率为12.2%（30/246），其中包含CH 5例、高TSH血症24例、THOP 1例^[3]。本研究显示，我院VLBW/ELBW患儿甲状腺功能减退的发生率为17.9%，略高于国外研究数据，考虑可能与定义FT4减低和TSH升高的参考值不同有关。目前对于早产儿FT4和TSH参考值并没有统一标准，上述韩国的研究将FT4 < 0.7 ng/dL定义为FT4减低，TSH > 20 mIU/L定义为TSH升高；而本研究采用FT4低限界值为0.8 ng/dL^[8]，TSH高限界值为10 mIU/L^[9-10]。本研究中高TSH血症最多、THOP最少，与上述研究^[3]相似。VLBW/ELBW患儿生后早期常会出现一过性低甲状腺素血症，伴随着下丘脑-垂体-甲状腺轴的逐渐成熟，通常在2~3周内消失^[5]，本研究及上述韩国研究均重复筛查了甲状腺功能，2次FT4均降低才被纳入THOP，故其发生率没有Scratch等^[4]研究报道的高。出生体重越低，甲状腺功能减退发生率越高，ELBW患儿不仅甲状腺功能减退发生率高于VLBW患儿，CH的发生率也显著高于VLBW患儿，提示ELBW较VLBW患儿更易患甲状腺功能减退及CH。

van Wassenaer等^[13]研究发现，出生胎龄越小的早产儿T3、FT4水平明显低于胎龄较大的早产儿或足月儿。Williams等^[14]研究表明出生胎龄23~40周的新生儿中，生后14 d监测的T4、FT4和T3水平随胎龄的增加而升高。本研究也发现生后2周监测的T3、FT3与出生胎龄呈正相关，T3、FT4与出生体重呈正相关，出生胎龄越小、出生体重越低，T3、FT3和FT4水平越低。分析原因可能与早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴尚不成熟，甲腺素结合球蛋白合成不足，T4向T3转换障碍，以及Ⅲ型脱碘酶活性增加等有关^[14]。

研究表明，出生胎龄、出生体重、男婴、围生期缺氧、孕母高龄、妊娠合并症（如高血压、糖尿病、甲状腺疾病），以及早产儿常见合并症如新生儿呼吸窘迫综合征、败血症，可能影响胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴的发育，降低T3、T4和甲状腺素结合球蛋白水平，影响新生儿甲状腺功能^[15-18]。也有研究发现，多胎与延迟性TSH升高相关^[19]。Lee等^[3]发现小于胎龄儿是出生体重 < 1 500 g早产儿甲状腺功能减退的危险因素。本研究也发现小于胎龄儿、多胎、孕母高龄是VLBW/ELBW患儿发生甲状腺功能减退的独立危险因素；由于病例组和对照组匹配时出生体重相差 < 50 g，故两组在出生体重比较上无显著性差异；病例组男婴比例显著高于对照组，但男婴并非VLBW/ELBW患儿发生甲状腺功能减退的独立危险因素。应用多巴胺，可抑制TSH分泌，从而影响甲状腺功能^[16]，本研究也发现多巴胺是VLBW/ELBW患儿发生甲状腺功能减退的独立危险因素。因此，存在上述独立危险因素的VLBW/ELBW患儿需要重复筛查甲状腺功能，警惕甲状腺功能减退的发生。

VLBW/ELBW患儿发生甲状腺功能减退的风险很大，演变为暂时性或持续性甲状腺功能减退的过程是不可预测的^[20]。一般建议诊断为CH的患儿给予左旋甲状腺素治疗^[21]，但也有研究表明，过度治疗的CH患儿神经发育结果存在潜在的风险，会导致认知能力的降低^[22]。本研究对所有CH患儿均给予左旋甲状腺素（每日10 μg/kg）治疗，治疗2周后FT4、TSH水平均恢复至正常范围。目前高TSH血症在治疗上存在争议，一般建议对持续性高TSH血症给予左旋甲状腺素治疗，但起始剂量要酌减^[11]。本研究中仅少部分高TSH血症患儿给予药物治疗，随访中甲状腺功能正常；针对未治疗的患儿应密切随访甲状腺功能，警惕演变为永久性CH。

THOP是否需要甲状腺素替代治疗也有很大争议。Chung等^[2]研究表明，大多数FT4在生后前3周无需补充甲状腺素可自行升至正常水平，但如果在生后3周内FT4水平持续减低，应考虑补充甲状腺素治疗。van Wassenaer等^[23]研究发现出生胎龄 < 28周的低甲状腺素血症患儿补充甲状腺素可以在10岁时获得较好的神经发育结果。但Uchiyama等^[8]研究表明，对生后2~4周内FT4水平低但TSH无升高的VLBW患儿补充左旋甲状腺素，随访到校正年龄18个月时发现对生长和神经发育结局无有利影响，未能降低生长发育迟缓和脑瘫的发生率。本研究5例THOP患儿出生胎龄偏小，为26~29周，且生后4周内持续FT4减低，故给予小剂量左旋甲状腺素（每日5 μg/kg）治疗，治疗2周后FT4升至正常范围，总疗程为4~6周，随访至生后3个月，监测甲状腺功能正常，但仍需要长期随访甲状腺功能和神经发育情况。

本研究仅有16例甲状腺功能减退患儿参与了随访，且只获得了甲状腺功能数据，未获取患儿神经发育情况。鉴于甲状腺功能减退可能会导致患儿脑瘫和认知障碍的发生，下一步研究将对这些患儿定期随访并评估神经发育情况，积累临床诊疗经验。

综上所述，VLBW/ELBW患儿发生甲状腺功能减退风险很大，多胎、小于胎龄儿、孕母高龄、使用多巴胺是VLBW/ELBW患儿发生甲状腺功能减退的独立危险因素。针对甲状腺功能减退患儿，给予左旋甲状腺素（每日5~10 μg/kg）治疗2周后，FT4、TSH水平可以恢复正常，虽然大多数甲状腺功能减退是短暂的，但停药后应考虑密切随访，以避免漏诊持续性甲状腺功能减退，且需要定期评估甲状腺功能减退患儿的神经发育情况。