2020, Vol. 22
2. 郑州大学第三附属医院影像科, 河南 郑州 450052
当前我国二孩政策全面开放，高龄孕产妇增多，早产的发生率逐渐升高，随着新生儿重症救护技术的发展，早产儿和极低出生体重儿的存活率明显提高[1]，但存活者易出现各种并发症。支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）是早产儿常见的慢性呼吸系统疾病，胎龄22~28周早产儿BPD的发生率可达68%[2]，出生体重 < 1 250 g的早产儿BPD发生率可达97%[3]，该病不仅增加了早产儿再入院次数，并且有研究显示BPD患儿更容易发生神经系统发育障碍[4-5]，往往导致早产儿死亡、脑瘫、认知及运动发育迟缓等，对家庭和社会造成严重的经济负担。因此，对BPD早产儿神经系统发育的研究具有重要临床意义。目前临床上常用头颅多普勒彩超、CT、MRI常规序列、振幅整合脑电图等技术辅助诊断早产儿脑损伤[6-7]。但应用这些技术仅能检测到脑内宏观结构的病变，对定量评价脑白质结构损伤有一定的局限性。而磁共振弥散张量成像（diffuse tensor imaging, DTI）是在MRI扩散加权成像基础上发展而来的，反映分子扩散特性的影像学技术，常用参数各项异性分数（fractional anisotropy, FA）和表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）可反映早产儿大脑结构与神经发育结局之间的关系，定量测量脑发育的异常。随着脑白质发育的成熟，FA值逐渐增加，而ADC值逐渐下降[8]。本研究旨在应用DTI的FA值和ADC值评价BPD早产儿生后早期（住院期间）的脑白质发育情况，以期对BPD早产儿的神经系统发育进行量化评估。
1 资料与方法 1.1 研究对象以2016年8月至2019年4月生后24 h内入住郑州大学第三附属医院NICU的、出生胎龄≤32周、出生体重 < 1 500 g，且出院前完成头颅MRI及DTI检查的96例早产儿为研究对象。根据出院诊断分为BPD组（n=48）和非BPD组（n=48）。BPD诊断标准为：生后超过28 d仍存在氧依赖（吸入氧浓度 > 21%）[9]。排除标准：（1）生后首次头颅超声发现存在Ⅱ级以上的脑室内出血者；（2）先天性颅脑畸形者；（3）围生期有重度窒息者；（4）患染色体病、先天遗传代谢性疾病者。
1.2 资料收集收集以下资料：（1）早产儿基本情况：性别、出生胎龄、出生体重、出生方式、头颅MRI检查时纠正胎龄、Apgar评分、肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）及咖啡因应用和辅助通气时间（机械通气及持续气道正压通气）；（2）母亲妊娠情况：妊娠合并症（胎膜早破、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病）、羊水及胎盘情况等；（3）早产儿并发症情况：呼吸暂停（apnea of prematurity, AOP）、BPD、新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis, NEC）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity, ROP）、肺炎、败血症、新生儿胆汁淤积症；（4）MRI常规序列发现的脑室周围-脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage, PV-IVH）、局灶性脑白质损伤（punctate white matter lesions, PWML）、囊性脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia, PVL）等。
AOP定义为呼吸停止≥20 s，或停止时间 < 20 s，伴有血氧饱和度下降（< 85%）或心动过缓（< 100次/min）[10]。败血症定义为血液或者脑脊液等无菌腔隙能培养出致病菌（包括细菌和真菌）引起的全身炎症反应综合征[11]。肺炎、NEC、ROP、新生儿胆汁淤积综合征诊断标准参考第5版《实用新生儿学》[12]。
1.3 头颅MRI检查及DTI图像处理分析两组早产儿于纠正胎龄34~36周完成头颅MRI及DTI检查。患儿镇静（静脉注射苯巴比妥钠5 mg/kg）熟睡后，应用Siemens Skyra 3.0 T超导MRI扫描仪，采用Head 20线圈进行检查。行常规矢状位T1WI扫描和轴位T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、DTI扫描。扫描结束后，图像资料自动导入Siemens syngo.via后处理站，得到FA图。在FA图上确定感兴趣区（region of interest, ROI）位置，每个ROI大小控制在（10±2）mm2，所有ROI均位于解剖部位中间（图 1），并尽量避开脑白质或灰质损伤区域，分别测量每个ROI的FA值和ADC值3次，并计算平均值。
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图 1 FA图ROI的选取 A~E为FA彩色编码图。各数字代表相应部位的ROI：1.内囊后肢；2.胼胝体压部；3.尾状核；4.丘脑；5.豆状核；6.大脑脚；7.枕叶白质；8.额叶白质；9.顶叶白质；10.小脑。 |
PVL定义为存在脑白质减少、脑室扩张或变形，或脑室周围白质T2WI信号异常增高，T1WI信号异常降低[13]。PWML定义为半卵圆中心、侧脑室周围脑白质出现点、线或簇状T1WI高信号、T2WI低或等信号病灶[14]。PV-IVH定义为脑室周围/脑室内区域的T1WI信号强度增加，而T2WI信号强度降低[15-16]，并根据Papile等[17]文献分为Ⅰ~Ⅳ级。
1.5 统计学分析应用SPSS 21.0软件分析数据。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较用Mann-Whitney U检验。计数资料用例数和百分率（%）表示，组间比较应用χ2检验或校正χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组早产儿基本情况BPD组与非BPD组早产儿在出生胎龄、出生体重、性别、出生方式、PS应用情况、Apgar评分、头颅MRI检查时纠正胎龄、咖啡因应用、孕母妊娠期高血压、孕母妊娠期糖尿病、胎膜早破、先兆早产、胎盘异常、羊水异常、多胎妊娠、产前应用激素方面比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。BPD组机械通气比例及辅助通气时间均高于非BPD组（P < 0.05）。见表 1。
| 表 1 两组早产儿基本情况比较 |
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与非BPD组相比，BPD组早产儿肺炎发生率更高、AOP次数更多（P < 0.05）；两组早产儿NEC、ROP、败血症、新生儿胆汁淤积综合征发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
| 表 2 两组早产儿并发症比较 |
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两组早产儿PV-IVH、PWML、PVL发生率及脑损伤总发生率差异均无统计学意义（P < 0.05），见表 3。
| 表 3 两组早产儿脑损伤情况比较 |
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10个ROI中，BPD组内囊后肢、胼胝体压部、枕叶白质、小脑、大脑脚的FA值低于非BPD组，各ADC值高于非BPD对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表 4~5。
| 表 4 两组早产儿各ROI的FA值比较 |
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| 表 5 两组早产儿各ROI的ADC值比较 |
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BPD是早产儿最常见的一种慢性炎症性肺部疾病，常存在肺泡形态异常、数量减少、分布不均，以及异常发育的肺血管系统。BPD患儿预后较差，对感染因素易感性增加、再入院率较高且常伴有肺功能异常。另外，有研究表明BPD与脑白质损伤具有相关性[18]，BPD患儿更容易发生运动、认知和智力障碍等神经缺陷[19]。
头颅MRI是评价新生儿神经系统发育的重要手段，与MRI常规序列相比，DTI对于微小病灶及白质纤维束病变的检查更灵敏，可以评价水分子扩散的方向性及扩散程度，从而能够定量反映脑白质发育情况。DTI各种参数中部分FA值及ADC值比较敏感并且容易观察[20]。FA值随着出生胎龄增加、白质髓鞘化成熟而逐渐增大。ADC值与脑白质的水分子含量、轴突密度、发育程度相关；随着脑组织发育逐渐成熟，脑白质水分含量减少，且树突、胶质细胞髓鞘化使水分子运动进一步受限，ADC值逐渐下降[21]。
本研究两组早产儿头颅MRI常规序列发现的PV-IVH、PVL、PWML等脑损伤的发生率差异无统计学意义，而BPD组内囊后肢、胼胝体压部、枕叶白质、小脑、大脑脚FA值低于非BPD组，各ADC值高于非BPD组。这表明BPD组早产儿脑白质髓鞘化发育程度较低。Lee等[22]发现与非BPD组相比，BPD组早产儿脑容量和白质的FA值均较低，说明BPD早产儿脑发育落后，这与本研究的结果一致。Boardman等[23]通过分析早产儿头颅MRI结果发现生后长期氧依赖是阻碍早产儿脑生长发育的危险因素。Thompson等[24]应用头颅MRI研究了202例早产儿和36例足月儿，发现在矫正胎龄足月时患BPD的早产儿全脑容量减少。Anjari等[25]对53名在头颅常规MRI上没有局灶异常的早产儿进行了研究，控制混杂因素后发现慢性肺疾病早产儿脑白质的FA值降低，提示慢性肺疾病和脑白质损伤存在相关性。
BPD是多种因素共同作用的结果，各种产前和产后因素均可导致疾病的发生发展，其中以气压伤、感染、高氧最常见，可诱发炎症因子及自由基释放，激活肺部细胞凋亡途径，影响肺发育。而参与脑白质髓鞘化发育的少突胶质细胞前体细胞极易受炎症反应、自由基和缺氧缺血的影响而凋亡，导致髓鞘形成障碍。因此，BPD和脑损伤具有共同的发病机制，这可能是BPD患儿脑白质发育延迟的机制之一。另外，BPD患儿易合并感染、新生儿呼吸窘迫综合征、呼吸暂停等并发症，相应的容易发生低氧血症或酸中毒，加重脑白质损伤[26]。本研究发现BPD组早产儿AOP次数更多、肺炎发生率和机械通气比例更高、辅助通气时间更长，这些均可能是导致BPD脑白质损伤的因素[27]。
本研究具有一定局限性。首先，我们并未测量DTI的径向或轴向扩散系数等，这些参数也是反映脑白质发育的重要指标。其次，我们并没有对患有BPD的早产儿进行随访，因此，BPD患儿的长期神经系统结局仍有待进一步研究揭示。
综上所述，通过测定分析FA值和ADC值可得出BPD患儿更容易发生脑白质发育障碍，可能与导致BPD的炎症反应或BPD引起的低氧血症等因素有关。因此，我们在积极预防和治疗BPD的同时，还需要对患儿进行早期神经发育评估，必要时早期干预。
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